Capacidades-conceptual Hallmark Progreso

Distintivos del Cáncer: La Próxima Generación

Douglas Hanahan 1 , 2 ,, , Robert A. Weinberg 3 ,,

Las características del cáncer comprenden seis capacidades biológicas adquiridas durante el desarrollo de varios pasos de los tumores humanos. Las señas de identidad constituyen un principio de organización para racionalizar las complejidades de la enfermedad neoplásica. Ellos incluyen el mantenimiento de la señalización proliferativa, evadiendo los supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, lo que permite la inmortalidad replicativa, la inducción de la angiogénesis, y la activación de la invasión y la metástasis. Detrás de estas señas de identidad son la inestabilidad del genoma, lo que genera la diversidad genética que acelera su adquisición, y la inflamación, lo que fomenta múltiples funciones distintivas. Progreso conceptual en la última década ha añadido dos características emergentes de potencial generalidad a esta lista-reprogramación del metabolismo energético y evadir la destrucción inmune. Además de las células cancerosas, tumores que muestran otra dimensión de complejidad: contienen un repertorio de células reclutadas, ostensiblemente normales que contribuyen a la adquisición de los rasgos distintivos mediante la creación del reconocimiento de la aplicabilidad generalizada de estos conceptos afectará cada vez más "microambiente tumoral." el desarrollo de nuevos medios para tratar el cáncer humano.

Introducción

Hemos propuesto que seis características del cáncer en conjunto constituyen un principio de organización que proporciona un marco lógico para la comprensión de la extraordinaria diversidad de enfermedades neoplásicas ( Hanahan y Weinberg, 2000 ). Implícito en nuestra discusión fue la noción de que las células normales como evolucionan progresivamente a un estado neoplásico, adquieren una sucesión de estas capacidades del sello, y que el proceso de múltiples etapas de la patogénesis de tumores humanos podrían ser racionalizadas por la necesidad de las células cancerosas incipientes para adquirir los rasgos que les permitan convertirse en tumorígena y en última instancia maligno.

Hemos observado como una proposición auxiliares que los tumores son más que masas insulares de la proliferación de células cancerosas. En cambio, son tejidos complejos compuestos de múltiples tipos de células diferentes que participan en las interacciones heterotípicas entre sí. Hemos representado las células normales de contratación, que forman el estroma asociado al tumor, como participantes activos en la tumorigénesis en lugar de espectadores pasivos; como tal, estas células estromales contribuyen al desarrollo y la expresión de ciertas capacidades del sello. Durante la década siguiente esta noción se ha solidificado y ampliado, revelando que la biología de los tumores ya no se puede entender simplemente enumerando las características de las células cancerosas, sino que debe abarcar las contribuciones del "microambiente tumoral" a la tumorigénesis.

En el curso de un notable progreso en la investigación del cáncer a raíz de esta publicación, las nuevas observaciones han servido tanto para aclarar y modificar la formulación original de las capacidades distintivas. Además, todavía otras observaciones han planteado preguntas y destacó conceptos mecanicistas que no eran parte integral de nuestra elaboración original de los rasgos distintivos. Motivado por estos acontecimientos, que ahora revisamos las características originales, consideramos otras nuevas que podrían incluirse en esta lista, y ampliar los roles funcionales y contribuciones hechas por las células del estroma reclutados a la biología del tumor.

Capacidades-conceptual Hallmark Progreso

Las seis características de las capacidades cáncer-distintivo y complementarios que permiten el crecimiento del tumor y la metástasis difusión-seguir proporcionando una base sólida para la comprensión de la biología del cáncer ( Figura 1 ; véase la Información adicional para las versiones descargables de las cifras de presentaciones). En la primera sección de esta revisión, se resume la esencia de cada sello, como se describe en la presentación original en 2000, seguido de ilustraciones seleccionadas (demarcadas por subtítulos en cursiva) del progreso conceptual realizado en la última década en la comprensión de sus fundamentos mecanicistas. En las secciones siguientes nos dirigimos a los nuevos desarrollos que amplíen el alcance de la conceptualización, describiendo a su vez dos características cruciales que permite a la adquisición de las seis capacidades distintivas, dos nuevas capacidades distintivas emergentes, la constitución y las interacciones de señalización del microambiente tumoral crucial para fenotipos de cáncer , y finalmente discute la nueva frontera de la aplicación terapéutica de estos conceptos.

La imagen a tamaño completo (39 K)

Figura 1.

Los sellos del cáncer

Esta ilustración abarca las seis capacidades distintivas originalmente propuestos en nuestra perspectiva 2000. La última década ha sido testigo de un notable progreso hacia la comprensión de los fundamentos mecanicistas de cada sello.

Sostener proliferativa de señalización

Posiblemente el rasgo más fundamental de las células del cáncer implica su capacidad para sostener la proliferación crónica. Los tejidos normales controlar cuidadosamente la producción y liberación de señales promotoras del crecimiento que instruyen a la entrada y la progresión a través del ciclo de crecimiento y división celular, asegurando de este modo una homeostasis del número de células y por lo tanto el mantenimiento de la arquitectura del tejido normal y la función. Las células cancerosas, mediante la desregulación de estas señales, se convierten en dueños de sus propios destinos. Las señales que permiten se transportan en gran parte por factores de crecimiento que se unen a receptores de la superficie celular, que contiene típicamente dominios de tirosina quinasa intracelular. Este último proceder a emitir señales a través de vías de señalización intracelular ramificados que regulan la progresión a través del ciclo celular, así como el crecimiento celular (es decir, los aumentos en el tamaño celular); menudo estas señales influyen todavía otras propiedades de células biológicas, tales como la supervivencia celular y el metabolismo energético.

Sorprendentemente, las identidades y las fuentes de las señales de proliferación que operan dentro de los tejidos normales precisos fueron poco conocidos hace una década y, en general, siguen siendo tan. Por otra parte, aún sabemos relativamente poco acerca de los mecanismos que controlan la liberación de estas señales mitogénicas. En parte, la comprensión de estos mecanismos se complica por el hecho de que las señales del factor de crecimiento que controlan el número de células y la posición dentro de los tejidos se cree que se transmite de una manera regulada temporal y espacialmente de una célula a sus vecinos; tal señalización paracrina es difícil acceder experimentalmente. Además, la biodisponibilidad de factores de crecimiento está regulado por el secuestro en el espacio pericelular y la matriz extracelular, y por las acciones de una compleja red de proteasas, sulfatasas y, posiblemente, otras enzimas que liberan y activan ellos, al parecer en un altamente específica y localizada la moda.

La señalización mitogénica en las células cancerosas es, por el contrario, entiende mejor ( Lemmon y Schlessinger, 2010 , Witsch et al., 2010 , Hynes y MacDonald, 2009 y Perona, 2006 ). Las células cancerosas pueden adquirir la capacidad para sostener la señalización proliferativa en un número de maneras alternativas: Pueden producir el factor de crecimiento propios ligandos, a la que pueden responder a través de la expresión de receptores afines, lo que resulta en la estimulación proliferativa autocrina. Alternativamente, las células cancerosas pueden enviar señales para estimular las células normales dentro del estroma asociado a tumor de soporte, que corresponder el suministro de las células de cáncer con diversos factores de crecimiento ( Cheng et al., 2008 y Bhowmick et al., 2004 ). La señalización del receptor también puede ser desregulado mediante la elevación de los niveles de proteínas receptoras que aparecen en la superficie de células de cáncer, haciendo que tales células hyperresponsive a cantidades de ligando del factor de crecimiento de otro modo limitativo; el mismo resultado puede ser el resultado de alteraciones estructurales en las moléculas receptoras que facilitan la cocción independiente de ligando.

Factor de crecimiento independencia también puede derivar de la activación constitutiva de los componentes de las vías de señalización que operan aguas abajo de estos receptores, obviando la necesidad de estimular estas vías por la activación del receptor mediada por ligando. Dado que una serie de vías de señalización corriente abajo distintas irradian desde un receptor estimulada por ligando, la activación de una u otra de estas vías aguas abajo, por ejemplo, la respuesta a la señal de transductor Ras, puede recapitular sólo un subconjunto de las instrucciones reguladoras de transmisión por un receptor activado.

Las mutaciones somáticas activar las vías descendentes adicionales

Análisis de alto rendimiento de secuenciación de ADN de los genomas de células de cáncer han revelado mutaciones somáticas en ciertos tumores humanos que predicen la activación constitutiva de señalización circuitos generalmente desencadenados por los receptores del factor de crecimiento activados. Por

...