Clorfeniramina

La clorfeniramina (fig. 1), también llamada clorfenamina, es un compuesto químico de fórmula C16H19N2Cl, utilizado en medicina como fármaco antihistamínico.

Es un bloqueante de los receptores de histamina, estructuralmente parecida a la bromfeniramina (fig. 2) aunque produce menos somnolencia que esta.

La clorfeniramina forma parte de muchas especialidades farmacéuticas que se utilizan sin receta, constituyendo parte de numerosas asociaciones con otros fármacos. La clorfeniramina, sola o en combinación con otros fármacos, se utiliza para aliviar los síntomas producidos por la rinitis primaveral, el resfriado común y para tratar todo tipo de alergias. Aunque en general se usa por vía sistémica, existen formulaciones para aplicaciones tópicas en ojos, oídos manos y piel.

La clorfeniramina se usa para aliviar el enrojecimiento, la picazón y el lagrimeo de ojos; los estornudos; la irritación de nariz o garganta; y la secreción nasal ocasionados por distintas alergias, fiebre del heno o el resfriado común.

Esta ayuda a controlar los síntomas de los resfriados y las alergias, sin embargo no trata sus causas ni acelera la recuperación. La clorfeniramina pertenece a una clase de medicamentos llamados antihistamínicos. Actúa al bloquear la acción de la histamina, una sustancia del cuerpo que provoca los síntomas de alergia.

Es un derivado de la propilamina, que compite con la histamina por los receptores H1, presentes en las células efectoras; por consiguiente evitan, pero no revierten las respuestas mediadas sólo por la histamina. Las acciones antimuscarínicas producen efecto secante en la mucosa oral; atraviesa la barrera hematoencefálica y produce sedación debida a la ocupación de receptores H3 cerebrales, que están implicados en el control de los estados de vigilia. Impide las respuestas a la acetilcolina mediadas por receptores muscarínicos (La muscarina es un alcaloide que da toxicidad a ciertos hongos, esta imita las acciones estimuladoras de la acetilcolina sobre los músculos lisos y glándulas. Por esta razón, a los receptores vinculados con ella se les llamó receptores muscarínicos).

Los antagonistas de la histamina no inhiben la secreción de histamina por los mastocitos, sino que compiten con la histamina en los receptores H1 del tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculos lisos de los bronquios. El bloqueo de estos receptores suprime la formación de edema, constricción y prurito que resultan de la acción de la histamina. Un gran número de bloqueantes H1 de histamina también tienen efectos anticolinérgicos debidos a una acción antimuscarínica central. Sin embargo, los efectos anticolinérgicos de la clorfeniramina son moderados.

Los efectos sedantes de la clorfeniramina se deben a una acción sobre los receptores histamínicos del sistema nervioso central. La administración crónica de la clorfeniramina puede ocasionar una cierta tolerancia.

Fig. 1 (Clorfeniramina)

Fig. 2 (Bromfeniramina)

Síntesis de la Clorfeniramina

La alquilación es una reacción química en la que se sustituye un átomo de hidrógeno de un compuesto orgánico por un radical alquilo procedente de un agente alquilante. Esta será de gran importancia en la síntesis de la clorfeniramina.

La clorfeniramina (3-(4-clorofenil)-N, N-dimetil-3-piridin-2-il-propan-1-amina) es una alquilamina. (Fig. 3.3)

Estas, también llamadas aminas alifáticas son aminas que se derivan de amoniaco, en las que un grupo alquilo sustituye de uno a tres átomos de hidrógeno, que se hallan unidos al átomo de nitrógeno, como, por ejemplo, la metilamina. Las aminas se clasifican como primarias, secundarias o terciarias dependiendo del número de grupos alquilo enlazados al nitrógeno. La clorfeniramina al pertenecer al grupo de las alquilaminas, se sintetiza de dos maneras:

La primera es a partir de cianuro 4-clorobencil, que se hace reaccionar con 2-cloropiridina en presencia de amida de sodio para formar 4-clorofenil (2-piridil) acetonitrilo. (Fig. 3.1)

La alquilación con 2-dimetilaminoetilcloruro en la presencia de amida de sodio le da a γ-(4-Clorofenil)- γ -ciano-N, N-dimetil-2-piridinapropanamina (Fig. 3.2) la hidrólisis y descarboxilación que llevan a la clorfeniramina. (Fig. 3.3)

La segunda manera es desde la piridina, que se somete a alquilación por cloruro de 4-clorobencil, resultando 2-(4-clorobencil) piridina. (Fig. 3.4)

Alquilando el anterior con 2-dimetilaminoetilcloruro en la presencia de amida de sodio da como resultado clorfeniramina. (Fig. 3.3)

Existe una tercera manera (un poco más complicada) a partir de 4-clorotolueno, sin embargo se necesita tomar en cuenta el siguiente análisis retrosintético de la clorfeniramina (Fig, 4).

Para comprender lo anterior hay que recordar ciertos puntos.

1. El átomo de cloro en la 2-cloropiridina es sustituible por nucleófilos a través del mecanismo adición-eliminación, ya que la piridina es un heterociclo π-deficiente. La adición de un nucleófilo a la posición 2 de la piridina introduce una carga negativa en el anillo que puede estabilizarse por deslocalización en varias posiciones, entre ellas el átomo de nitrógeno.

De hecho, la 2-cloropiridina puede equipararse cualitativamente en reactividad a un cloruro de ácido, en el cual, el átomo de cloro es sustituible por numerosos nucleófilos a través del mecanismo adición-eliminación.

Obviamente, como la piridina es un heterociclo aromático y la adición del nucleófilo destruye temporalmente la aromaticidad del mismo, las sustancias nucleófilas en la 2-cloropiridina y análogos serán más lentas que las correspondientes reacciones sobre un cloruro de ácido. (Fig. 5)

2. El 4-clorofenilacetonitrilo tiene los hidrógenos α-ciano ácidos y pueden ser arrancados por una base fuerte adecuada, como hidruro sódico en un disolvente inerte, como tolueno. El anión formado por abstracción de uno de estos hidrógenos ácidos es un buen nucleófilo.

3. La alquilación del α-(4-clorofenil) piridina -2- acetonitrilo con el cloruro de 2- dimetilaminoetilo es similar a la descrita en el caso de la metadona.

4. El grupo ciano que no está presente en la clorfeniramina se puede eliminar por hidrólisis del nitrilo de ácido y descarboxilación.

Esta descarboxilación tiene lugar de forma análoga a la de los β-cetoácidos y ácidos malónicos ya que el anillo de piridina se comporta de forma similar a una función carbonílica como se indica en la (Fig. 6).

Con estas consideraciones, la síntesis de la clorfeniramina podría llevarse a cabo fácilmente a partir de 4-clorotolueno, como se indica en la (Fig. 7).

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