Complejo receptor de linfocito t

1. COMPLEJO RECEPTOR DEL LINFOCITO T

Los linfocitos T son los responsables de la respuesta inmune celular jugando un papel fundamental en controlar y desarrollar la respuesta inmune adquirida mediante la producción de  citoquinas solubles y  el desarrollo de linfocitos T citotóxicos (Tc) con una actividad lítica importante de células infectadas por virus o células tumorales, es decir cumplen las funciones de regular todas las respuestasinmunitarias frente a antígenos proteicos y ayudar en su calidad de células efectoras en la eliminación de microorganismos intracelulares. En condiciones normales, la mayoría de los linfocitos que circulan en el organismo son linfocitos T.

Los linfocitos T se subdividen en poblaciones funcionales distintas, siendo las mejores definidas:

LINFOCITOS T COOPERADORES(TH) OCD4+:

En respuesta a la estimulación antigénica secretan hormonas proteicas llamadas citoquinas, cuya función es promover la proliferación ydiferenciación de las células T así como las otras células, entre ellas los linfocitos B y los macrófagos. Las citoquinas también atraen y activan a los leucocitos inflamatorios, incluyendo a losmacrófagos y granulocitos, proporcionando importantesconexiones entre la inmunidad específica de los linfocitos T y los mecanismos efectores de la inmunidad natural o innata.

Se pueden dividir según el perfil de citoquinas que producen:

- Las células Th1 que producen Interleuquina 2 (IL-2), interferón g(INF-g), factor de necrosis tumoral (TNF) a y b y promueven respuestas mediadas por células esenciales para la eliminación de patógenos intracelulares.

- Las células Th producen IL 4 e IL5 principalmente, las cualesinducen el crecimiento y diferenciación de células B y células plasmáticas.

• Linfocitos T citotóxicos(Tc) oCD8+:  Lisan las células que producen antígenos extraños, cómo las células infectadas porvirus y otros microorganismos intracelulares, inyectandoenzimas tóxicas para así provocar su destrucción.

- Las células Tc1 + secretan INF-g pero no IL-4 cuya principal funciones la citotoxicidad.

- Las células Tc2 producen IL-4 y son capaces de proveer ayuda a las células B para la secreción de inmunoglobulinas.

• Linfocitos T reguladoras (Tr):  Su función principal es terminar la inmunidad mediada por células T y suprimir las células T autorreactivas. Pueden ser de varios tipos, siendo las más comunes CD4+, CD25+ FoxP3+. Estas células presentanuna potente acción reguladora de la respuesta Inmune y tienen gran relevancia en los procesos de tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Existe otra población minoritaria de Linfocitos T que poseen como TCR las cadenas γ δ. Estos son conocidos como linfocitos γδ que se piensa que tienen una función importante en el reconocimiento de losantígenos lipídicos y se pueden encontrar en abundancia en lamucosa del intestino.

ESTRUCTURAS Y PROPIEDADES DEL TCR. ESTRUCTURAS Y PROPIEDADES DEL TCR

• El TCR como complejo molecular:

Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas (alfa y beta o gamma y delta) que constituyen las dos variantes del TCR, seencuentra un grupo de moléculas monomórficas de membranallamado colectivamente CD3, formando así el complejo TCR/CD3.

Cuando tiene lugar el reconocimiento antigénico entre el TCR y la molécula MHC que porta el antígeno, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación.

ESTRUCTURA DEL COMPLEJO TCR/CD3

Mediante la utilización de híbridos se determinó que elreconocimiento del antígeno y de la molécula MHC se lleva a cabo simultáneamente por un mismo TCR/CD3 aunque cada una de las moléculas que lo componen tiene diferentes funciones. 

Componentes del complejo TCR/CD3

• TCR: Heterodímero con dos subunidades proteicas, denominadas alfa y beta, unidas covalentemente por puentes disulfuro.  Es la porción específica del receptor, por lo tanto polimórfica, y en ella seda la variación clonotípica que va a permitir el reconocimiento de los más de 108 antígenos diferentes. Existe una variante del TCR que se encuentra en unas pocas células T, y está formada por cadenas gamma y delta en lugar de las cadenas alfa y beta. Este heterodímero no se asocia covalentemente, y su función aún no está claramente determinada.

Estructura bioquímica del TCR:

Cadena TCR-alfa : Es una cadena glicosilada ácida que esta dividen los siguientes dominios:

• Un péptido líder.
• Un dominio extracelular , constituido por una región variable parecida a la de las inmunoglobulinas y con 2 cisteínas implicadas enlos puentes disulfuro; una región de unión y una región constante que también contiene 2 cisteínas implicadas en puentes disulfurointracatenarios.
• Un dominio transmembranal, donde es particularmente significativola presencia de dos cargas de aminoácidos básicos implicados,probablemente, en el puente de unión de tipo salino con las cadenasdel complejo CD3.
• Un dominio intracelular  de tan sólo 5 aminoácidos.

Cadena TCR-beta: Es una cadena glicosilada con estructura similar a la ya mencionada TCR-alfa. Consta de un péptido líder y tres dominios diferentes:

• Extracelular , con una región variable, una de unión y otra constante que posee 4 cisteínas.
• Transmembranal, región hidrofóbica con un residuo básico de Lisina para crear un puente salino con las unidades de CD3.
• Intracelular , formada también por sólo 5 aminoácidos.

CD3: Es la porción invariante del complejo y está formado por almenos 3 monómeros unidos no covalentemente, denominadosgamma, delta y epsilon. El complejo CD3 fue descubierto poranticuerpos monoclonales, OKT3 y Leu4, y sus secuenciasnucleotídicas se averiguaron alfa partir del análisis de cDNA. Es elencargado de transmitir la señal del reconocimiento antigénico alinterior celular. Al complejo CD3 se le asocia un gran homodímerointracitoplasmático. Todos los componentes del receptor de la  célula T son proteínas de membrana, y están formadas por unasecuencia, dominio N-terminal extracelular, dominio transmembrana y dominio citoplásmico C-terminal.

...