Construcción de diagramas de fases de temperatura-composición

Construcción de diagramas de fases de temperatura-composición

La fusión de datos recogidos a partir de la depresión DSC se ajustarón a la eq 5 para determinar el parámetro de interacción como una función de la temperatura. En composiciones de fármaco menos que, 0,70 para Soluplus-FD, y 0,55 para HPMCAS-FD, se observó ningún caso de fusión. Suponiendo un fármaco-polímero, sistemas binarios exhiben un UCST (temperatura superior critica de disolución), la dependencia de la temperatura del parámetro de interacción puede ser descrito como de primer orden como se muestra en la ecuación 7.

Una parcela de parámetro de interacción frente a 1 / T se muestra en la Figura 4. Para el sistema Soluplus-FD, se observó una relación lineal entre 1 / T y χ a través de la gama de composición experimental de 0,85 a 0,70. En este caso, el coeficiente de correlación, r2, se determinó que era 0,99. El sistema de HPMCAS-FD muestra una relación lineal en composiciones de fármacos 0,70-0,55. El valor r2 se determinó que era 0,88.

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A concentraciones de fármaco más altas que 0,7 para HPMCAS y 0,85 para Soluplus, se observó una relación no lineal. Linealidad entre 1 / T y χ se ha informado anteriormente a cargas altas de la droga en el / sistema de PVP -VA indometacina. Esto sugiere que dentro de mezclas específicas de polímero-fármaco, el parámetro de interacción puede ser dependiente de términos de concentración de orden superior (por ejemplo, que se muestra en la ecuación 6).

Podemos decir que la no linealidad es debido a altas temperaturas y concentraciones de droga, entonces a los 20 o 60 °C (temperatura de interés en fármacos) la relación entre T y X es una relación de primer orden. Por otra parte, a alta temperatura el valor χ obtenido por experimentos es inferior a la utilizada de la teoría F- H, sabemos que los límites de fase (la solubilidad del fármaco y de miscibilidad de drogas) determinados a partir de esta relación sería subestimaciones con respecto a la concentración del fármaco.  Ahora conociendo esto, se pudo calcular los valores de F-H A y B para cada uno de los sistemas a 25°C. 

Tabla 2. F-H Interacción de constantes A y B que se determinan usando Regresión lineal. Análisis de Datos experimentales DSC y parámetro de interacción, χ, calculado a 25 ° C. Uso Depresión de fusión y solubilidad Métodos de parámetros

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Xa determinado mediante extrapolación de los datos de punto de fusión de la depresión a 25 ° C.

Xb calculado utilizando el método de parámetro de solubilidad van Krevelen a 25 ° C.

El parámetro de interacción fármaco-polímero χ, para cada sistema, independientemente del método de cálculo, fue positiva. Esto sugiere miscibilidad limitada entre FD y HPMCAS o Soluplus y FD a una temperatura de 25 ° C. Y el valor del parámetro de interacción disminuyó a temperatura elevada. Lo más importante, un orden de rango similar de miscibilidad fármaco-polímero predicho por el método de parámetro de solubilidad y fundir método de depresión del punto de resultado con χ para Soluplus-FD ser menos de HPMCAS-FD (Tabla 2). 

A y B después se utilizaron en la ecuación 7 para obtener X a diferentes temperaturas.

Ya que la energía libre de Gibbs es afectada por este parámetro. Se ha venido teniendo como resultado que a mayor temperatura se promueve la miscibilidad. Y si si sustituimos los datos obtenidos en la ecuación 4 observaremos la relación entre la energía, la temperatura y la concentración de la droga.

Trazado de la energía libre de mezcla para el HPMCAS - FD y Soluplus - FD sistemas binarios (Figura 5a, b), es evidente que a una temperatura de 140 ° C , la ΔGmix de ambos sistemas es negativo y convexa .

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Figura 5. (A) Parcela de ΔGmix / RT como una función de la fracción de volumen de drogas para FD y HPMCAS a temperaturas de 25, 50, 80, 100, 120, y 140 ° C. (b) Parcela de ΔGmix / RT en función de la fracción de volumen de droga para FD y Soluplus a temperaturas de 25, 50, 80, 100, 120 y 140 ° C.

A las altas temperaturas, se generan mezclas homogéneas termodinámicamente estables. Como se observa la energía se fue a positivo dependiendo del polímero que se utilizó y el volumen de la droga.

 Para las temperaturas del sistema HPMCAS-FD ≤ 120 ° C resultó en una ΔGmix / RT que se convirtió en positivo con altas cargas de drogas. La composición de fármaco en el que la energía libre de Gibb se convirtió en positivo disminuyó a medida que la temperatura disminuye. Para Soluplus-FD, temperaturas de ≥ 100 º C como resultado una ΔGmix / RT negativa en todas las relaciones de fármaco-polímero. A medida que la temperatura disminuye (≤ 80 ° C), la energía libre de Gibb de la mezcla se convirtió en positivo en fracciones de volumen de drogas> 0.3. La solubilidad calculada y los resultados de miscibilidad amorfo-amorfos para FD en HPMCAS y Soluplus se resumen, junto con las predicciones del método de parámetro de solubilidad, en la Tabla 3.

Tabla 3. Predicción de la solubilidad y miscibilidad de FD en HPMCAS y Soluplus Polymer Systems a una temperatura de 25 ° C

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a Determinado  a través del cálculo de los datos de punto de fusión de la depresión a 25 ° C. b Calculado utilizando el método de parámetro de solubilidad van Krevelen a 25 ° C.

La comprensión de cómo ΔGmix varía como una función de T para cada sistema permite la solubilidad del fármaco y miscibilidad para se representada gráficamente como una función de la fracción de peso de drogas y la temperatura. Esta información puede combinarse además con la temperatura de transición vítrea para obtener diagramas de fase como se muestra en la Figura 6a, b de los sistemas de HPMCAS - FD y Soluplus - FD, respectivamente . El diagrama de fases temperatura - composición basada en la teoría de F- H ofrece un marco a partir del cual podemos comprender mejor el desempeño de la FD dentro de las respectivas matrices poliméricas. En esencia, el diagrama de fase permite predecir la solubilidad máxima del fármaco y, la miscibilidad del fármaco amorfo, en el portador polímero amorfo se especifica como una función de la temperatura. La curva de transición de vidrio utilizado en la Figura 6 se ha construido a partir de los datos derivados de las muestras de dispersión recién preparados sólidos amorfos, por debajo del cual la movilidad molecular disminuirá drásticamente. La correlación entre la movilidad molecular y el coeficiente de difusión de cristalización de un sólido amorfo se ha discutido en otra parte. Curiosamente, debajo de la Tg, la separación de fases debe ser favorecida termodinámicamente, las características de la plataforma polimérico (Tg , G ' , G " , Ea para pasar Tg) puede ofrecer barreras cinéticas significativas a la recristalización, estabilizando así el sistema a través de las escalas de tiempo relevantes farmacéuticas . El límite de fase sólido-líquido de drogas indica la fracción cristalina de FD de disolución en el respectivo vehículo polimérico como una función tanto de la temperatura y de la composición, mientras que la línea de trazos, se refiere a la curva espinodal. Para el lado de la derecha de la curva de espinodal el fármaco está presente dentro del polímero en un estado inestable, mientras que a la mano del lado izquierdo de la curva de espinodal el fármaco está presente en un estado metaestable.

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