CÁNCER Y FALLAS EN LA REPLICACIÓN

CÁNCER Y FALLAS EN LA REPLICACIÓN

Aproximadamente cien billones de células componen nuestro cuerpo, diferenciadas entre ellas para llevar a cabo funciones específicas y a excepción de las células nerviosas, deben reproducirse para reemplazar a las células, que, llegadas a su madurez o diferenciación, mueren. Estas células alcanzan en promedio cincuenta divisiones.

El término “cáncer” engloba diversas entidades clínicas, como cáncer de mama, neuroblastomas, osteosarcomas o leucemias entre otras. El cáncer es de origen monoclonal, y para que una célula normal cambie su fenotipo y se convierta en una célula cancerígena deben ocurrir mutaciones genéticas en la misma, este proceso es denominado carcinogénesis. Estas mutaciones pueden ser heredadas, causadas por errores en la replicación del ADN, ya que la maquinaria de la célula responsable de la duplicación no siempre funciona perfectamente, o surge como el resultado de la exposición a sustancias químicas nocivas (Ver Figura 1).

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Fig.1.- Proceso de replicación descontrolada de las células cancerígenas.

Se sabe que la estabilidad del genoma reside en gran parte en la precisión del proceso de replicación del ADN.  Se presume que en una célula normal ocurren alrededor de 20.000 eventos diarios que dañan el ADN y cerca de 10.000 errores de replicación. Las células poseen mecanismos complejos para la reparación de alteraciones o daño en el ADN, en los que están involucrados los genes de reparación del ADN. Existen alrededor de 153 genes que participan directamente en la reparación del ADN, cuyos principales mecanismos incluyen la reparación de mal pareamiento (o missmatch), reparación por escisión de base o nucleótido, unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga. Algunos ejemplos de estos genes son BRCA1 y 2 (relacionados con el cáncer de mama y ovario), y MSH2, MLH1 y MSH6 (relacionados con cáncer colorrectal hereditario no poliposo).

En células humanas normales existen genes que se denominan protooncogenes y se relacionan con el crecimiento y proliferación de las células normales. Cuando estos últimos, se encuentran mutados se denominan oncogenes y su mutación es de tipo dominante, es decir, sólo es necesario que uno de los alelos sufra una mutación para que la proteína que codifica, gane funcionalidad, esto generalmente provoca como consecuencia en aumento de sobrevida y proliferación.

Sin embargo, estos no son los únicos genes que explican el desarrollo tumoral. La descripción por parte de Knudson, de un modelo de 2 hits en el desarrollo del retinoblastoma asociado a la mutación del gen RB1, llevó indirectamente al descubrimiento de los genes supresores de tumores, que controlan la proliferación, reparación celular y apoptosis. Knudson describió que en individuos afectados por retinoblastomas se produce una primera mutación en la línea germinal (primer hit) que inactiva uno de los alelos del gen RB1, dejando el otro alelo funcional, en un estado de heterocigosis, lo que disminuye a 50% la cantidad de proteína funcional. Para que se genere un tumor, debe ocurrir una segunda mutación somática en el alelo normal de RB1 (segundo hit) que lleva a la pérdida de la expresión de la proteína. 

Otro de los principales genes de estudio es el denominado gen KRAS que proporciona instrucciones para hacer una proteína llamada K-Ras que está implicada principalmente en la regulación de la división celular. El gen KRAS pertenece a la clase de genes denominados como oncogenes. Cuando se mutan, los oncogenes tienen el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas. El gen KRAS está en la familia Ras de oncogenes, que también incluye otros dos genes: HRAS y NRAS. Estas proteínas juegan un papel importante en la división celular, la diferenciación celular y la autodestrucción de las células (apoptosis).

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