Efectos De La Cocaína Revertidos

Efectos de comportamiento de la cocaína revertidos.

El consumo de la cocaína produce cambios duraderos mediante la alteración de la fuerza de conexión entre las neuronas. El hallazgo de que estos cambios se pueden revertir en ratones sugiere estrategias que podrían utilizarse para tratar la adicción a las drogas.

La plasticidad sináptica -el proceso por el cual las conexiones (sinapsis) entre las células nerviosas se hacen más fuertes o más débiles en función de su nivel de actividad- es esencial para el desarrollo normal y el aprendizaje. Pero la plasticidad sináptica tiene también un rol en las enfermedades cerebrales, incluyendo las que resultan por el abuso de drogas. La comprensión de este rol es un problema desafiante. Durante la década pasada, investigadores de la drogadicción han hecho progresos hacia esta meta, ayudados por el hecho de que las diferentes facetas de la adicción pueden ser modeladas en animales e involucrar a circuitos cerebrales bien caracterizados. De estos estudios, sabemos que el abuso de las drogas produce plasticidad sináptica en “los circuitos de recompensa del cerebro” y que esto contribuye a los comportamientos relacionados con la adicción.

El doctor Vincent Pascoli estudió la plasticidad sináptica asociada con la sensibilización conductual inducida por la cocaína -el aumento de la respuesta conductual a una droga que se produce en el transcurso de una administración repetida y que persiste mucho tiempo después de suspender la exposición a esta. Incluso una sola exposición a la cocaína en ratones puede producir sensibilización a los efectos estimulatorios de la droga (hiperactividad), mejorando así la respuesta locomotora a una posterior inyección "reto" de la cocaína. Las opiniones difieren acerca de la relevancia clínica de la sensibilización, pero de acuerdo con una teoría de la adicción influyente, las propiedades motivacionales de incentivo de la cocaína (que produce a los usuarios quererla) se someten a la sensibilización.

Los autores se concentraron en una parte del cerebro conocida como el nucleus accumbens (http://es.wikipedia.org/wiki/N%C3%BAcleo_accumbens) y su principal tipo de célula, “la neurona medio espinosa” (médium spiny neuron) (MSN). Estas neuronas reciben e integran señales de entrada –en forma de moléculas de glutamato- desde las regiones corticales y límbicas del cerebro que controlan comportamientos motivados, y luego señalan a los circuito de motor para desencadenar a una respuesta de comportamiento (fig 1)

Hay evidencia de que las sinapsis de glutamato y las MSN se refuerzan en roedores sensibilizados con cocaína, pero exactamente cuál sinapsis es reforzada es controversial.

Para responder a estas preguntas fundamentales, Pascoli le dio a ratones una sola inyección de solución salina o cocaína, usando una cantidad suficiente de la droga para producir “un golpe” en la sensibilización locomotora. Ellos tomaron muestras del cerebreo del ratón siete días después, y usaron una estimulación de alta frecuencia (pulsos eléctricos HFS) para producir la potenciación a largo plazo de las sinapsis de glutamato en las neuronas MSN de la muestra de nucleus accumbens. La potenciación a largo plazo (LTP) es una forma de plasticidad sináptica en el que la mayor actividad fortalece las sinapsis de glutamato, a menudo a través de la inserción en la membrana neuronal de receptores de glutamato adicionales conocidos como receptores AMPA.

Los autores encontraron que la magnitud de HFS-LTP inducida produce en las neuronas expuestas a la cocaína fue de aproximadamente la mitad de la observada en los controles tratados con solución salina. Esto podría explicarse si la cocaína elimina selectivamente HFS-LTP inducida en una subpoblación de MSN. Pero cuáles?

Las neuronas MSN se pueden clasificar en función de si expresan el subtipo D1 o D2 de receptores de dopamina (D1R o D2R). Estas subpoblaciones suelen tener objetivos de proyección distintas y diferentes funciones, aunque las distinciones son menos claros en el nucleus accumbens que en el cuerpo estriado dorsal vecino. Para distinguir entre estas subpoblaciones, Pascoli usó ratones transgénicos que expresa una proteína fluorescente verde, ya sea en D1R o D2R que expresaban MSN. Que por lo tanto una sola exposición a la cocaína abolió a que la HFS-LTP fuera inducida selectivamente en neuronas D1R.

Crucialmente, los autores encontraron que la supresión no fue causa por daño al mecanismo que provoca la LTP. Más bien, mostraron que las sinapsis en las neuronas D1R se habían reforzado por la cocaína, y por lo tanto no podía ser potenciado aún más por los HFS. Esta potenciación inducida por la cocaína depende de los mismos mecanismos que subyacen LTP inducida por los HFS en el nucleus accumbens, es decir, la activación de un subgrupo de receptores de glutamato llamados receptores NMDA, y la vía de señalización de ERK. Así, cuando Pascole le dio a los ratones un inhibidor de la vía de ERK antes de la inyección de cocaína, no se produjo ninguna potenciación inducida por la cocaína permitiendo a la HFS-LPT inducida a ser provocada.

Los autores también observaron que el curso de tiempo de la potenciación inducida por cocaína en D1R MSN reflejaba la de la sensibilización locomotora: ambas sensibilizaciones y la potenciación sináptica fueron observados después de una semana de la inyección de cocaína, pero se ausentaron después de un mes. La pregunta del millón es si la

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