El doble papel de STAT5B en la regulación de las células Th2

El doble papel de STAT5B en la regulación de las células Th2

El factor de transcripción STAT5 es la corriente descendente de múltiples citoquinas y factores de crecimiento, incluyendo la familia de citoquinas IL-2 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), IL-3, IL-5, GM-CSF, hormona del crecimiento, trombopoyetina, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento derivado de plaquetas.

Existen dos genes STAT5, STAT5A y STAT5B, que comparten más del 90% de homología. Hasta la fecha, no se han identificado variantes patogénicas en STAT5A, pero las variantes AR en STAT5B dan lugar a una IEI caracterizada por manifestaciones autoinmunes (citopenia, alopecia, endocrinopatía, y artritis idiopática juvenil sistémica), dermatitis atópica, diarrea crónica, infecciones víricas recurrentes, neumonía intersticial linfocítica, así como retraso del crecimiento y dimorfismo facial.

Las variantes DN STAT5B dan lugar a un fenotipo más leve que los pacientes AR STAT5B; baja estatura, eczema, IgE sérica elevada y algunos casos desarrollan autoinmunidad, pero a menudo carecen de defectos inmunitarios. Mecánicamente, IL-2Ra, el receptor de alta afinidad para IL-2, señala principalmente a través de STAT5 y es esencial para la activación de las células T y la supervivencia de las Treg. En consecuencia, los pacientes con variantes bialélicas en IL2RA o STAT5B se parecen a los pacientes IPEX que carecen de Tregs debido a variantes FOXP3 LOF, y presentan dermatitis atópica, IgE sérica elevada y autoinmunidad.

Los pacientes con deficiencia de STAT5B presentan linfopenia de células T, pero frecuencias normales de células tipo Tfh del receptor de quimioquinas C-X-C tipo 5 (CXCR5)+, disminución de células NK y reducción de la frecuencia y función de las Treg.  Además, a diferencia de los pacientes con IPEX, la deficiencia de STAT5B- e IL2RA se asocia a menudo con infecciones virales, fúngicas y bacterianas crónicas.

Regulación positiva de las células Th2 humanas: STAT6 

La IL-4 señala principalmente a través del factor de transcripción STAT6 para promover la generación de células Th2, así como el cambio de clase a IgE en las células B humanas. El STAT6 GOF se asocia con la aparición temprana de dermatitis atópica grave y es resistente al tratamiento, IgE sérica elevada, hipereosinofilia con enfermedad gastrointestinal eosinofílica, asma y alergias alimentarias. De acuerdo con esto, el tratamiento con dupilumab mejoró el control de las manifestaciones clínicas.

Además, como se han observado variantes somáticas en STAT6 en algunas formas de cáncer, los pacientes con STAT6 GOF de línea germinal deben ser monitorizados para detectar un mayor riesgo de malignidad. De hecho, un paciente desarrolló linfoma de células B-folicular a los 49 años y linfoma difuso de células B grandes a los 60 años.

Un aumento de las células Th2 no siempre conduce a la enfermedad atópica

Aunque la diferenciación Th2 desregulada es necesaria para la alergia/atopia, no es el único factor determinante de la predisposición y el desarrollo de estas enfermedades. Esto se ha establecido a partir de varias IEI distintas. Por ejemplo, las células T CD4 de memoria de pacientes con variantes en el receptor huérfano C relacionado con el receptor de ácido retinoide (RORC), que codifica el factor de transcripción del receptor huérfano gamma relacionada con el receptor de ácido retinoide (RORyt) necesario para la generación de células Th17, también están predispuestas a producir cantidades muy elevadas de citocinas Th2 in vitro. Hay varios mecanismos distintos implicados en la enfermedad atópica, y que en algunos casos, como la deficiencia de RORyt, las citocinas Th2 elevadas son insuficientes.

...