El síndrome Wiskott

Hístoria

El síndrome Wiskott-Aldrich es un trastorno ligado a X caracterizado por la tríada clínica de microthrombocytopenia, eccema e infecciones recurrentes. El síndrome de Wiskott-Aldrich lleva el nombre de dos médicos que originalmente describieron la afección. En 1937, Alfred Wiskott, un pediatra alemán, describió por primera vez a tres hermanos que tenían diarrea crónica con sangre, eccema e infecciones recurrentes del oído. Los tres hermanos murieron antes de los 2 años de sangrado o infección. Más tarde, en 1954, Robert Aldrich, un pediatra estadounidense, informó de un pariente holandés de niños que murieron de síntomas clínicos similares descritos por Wiskott, demostrando claramente un modo de herencia ligado al cromosoma X. Cuarenta años más tarde, el gen responsable de WAS se identificó en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.22-p11.23) por análisis de ligamiento. 

El producto del gen, Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASp) es una proteína de 502 aminoácidos expresada dentro del citoplasma de células hematopoyéticas no eritroides. Se han identificado más de 300 mutaciones únicas en el gen WAS. Las mutaciones más comunes son mutaciones sin sentido, seguidas de mutaciones sin sentido, de sitio de empalme y de deleción corta. Es de destacar que se confirmó que la familia original descrita por Wiskott tenía una deleción de dos nucleótidos (AC73-74del) del gen WAS. Dependiendo de las mutaciones dentro del producto del gen WASp, existe una gran variabilidad de la enfermedad clínica. En un estudio de 154 pacientes con WAS, solo el 30% tuvo la presentación clásica con trombocitopenia, plaquetas pequeñas, eccema e inmunodeficiencia; El 84% tenía signos y síntomas clínicos de trombocitopenia, el 80% tenía eccema, el 20% solo anomalías hematológicas y el 5% solo manifestaciones infecciosas. [1] La enfermedad autoinmune es común y ocurre en hasta 40-70% de los pacientes. También hay un riesgo significativamente mayor de malignidad linforreticular (10-20%), como linfoma, leucemia y mielodisplasia.

En general, las mutaciones del gen WAS que causan la ausencia de expresión de proteínas dan como resultado WAS clásico. La expresión de proteína WASp reducida da como resultado trombocitopenia ligada a X. WASp activando mutaciones de ganancia de función produce neutropenia ligada a X.

Tratamiento

Atención médica

Los pacientes requieren atención médica general o pediátrica vigilante. Prontamente y agresivamente tratar infecciones y sangrado. Las estrategias generales de tratamiento incluyen el uso de antibióticos, la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IgIV), la esplenectomía en casos especiales, la terapia génica y el trasplante temprano de células madre hematopoyéticas (TCMH). Los agentes inmunomoduladores como el rituximab pueden desempeñar un papel en la autoinmunidad asociada.

• Los pacientes con mutaciones de WAS y linfopenia son candidatos para la profilaxis con Pneumocystis Jerovici (Cotrimazol 20 mg / kg / día).
• Administre inmunoglobulina intravenosa (IgIV) o inmunoglobulina subcutánea (SQIG) (500 mg / kg) cada 3-4 semanas a los pacientes con EAS clásico. El reemplazo de gammaglobulina se puede considerar para pacientes con la variante más leve de trombocitopenia ligada a X y para aquellos con infección recurrente.
• Se puede considerar la administración de antibióticos profilácticos adicionales, como azitromicina (10 mg / kg / día tres veces a la semana) si las infecciones continúan a pesar de las infusiones de inmunoglobulinas.
• El aciclovir puede considerarse para la infección crónica por el virus del herpes.
• La exposición posterior a la varicela se puede tratar con IGIV, que contiene altos títulos de anticuerpos contra la varicela.
• El eczema puede ser severo. Administre el eccema de forma agresiva, prestando especial atención al cuidado de la piel, al uso de emolientes y a la terapia con esteroides tópicos adecuada. [35]
• Las infecciones cutáneas son comunes y pueden requerir antibióticos sistémicos.
• Los pacientes con trombocitopenia grave pueden requerir una dosis alta de inmunoglobulina intravenosa (2 g / kg / día) y / o corticosteroides (2 mg / kg / día).
• Los pacientes con hemorragia grave pueden requerir transfusiones de plaquetas y / o glóbulos rojos. Todos los productos sanguíneos deben ser irradiados. La sangre no irradiada contiene linfocitos T, lo que podría provocar una enfermedad de injerto contra huésped fatal.
• La enfermedad autoinmune es común y ocurre en hasta 40-70% de los pacientes. Las citopenias autoinmunes pueden ser difíciles de tratar, pero pueden responder a rituximab (4 dosis semanales de 375 mg / m 2) combinadas con prednisolona (2 mg / kg / día).
• La vigilancia de la malignidad es un aspecto importante de la atención.
• Se pueden administrar vacunas muertas, sin embargo, las respuestas pueden ser insuficientes debido a la disfunción inmune subyacente.
• Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas.

Trasplante de células madre

El estándar de cuidado para bebés con EAS clásica es el trasplante temprano de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes del desarrollo de complicaciones por infección, hemorragia y enfermedad autoinmune.

3La histocompatibilidad del donante ha sido un determinante importante de la supervivencia después del trasplante de médula ósea para WAS. Se observó una tasa de supervivencia del 80% en pacientes que recibieron trasplantes HLA idénticos, pero se observó una tasa de supervivencia de solo el 23% en pacientes que recibieron trasplantes mal emparejados (haploidénticos). [43] Un estudio posterior del resultado del trasplante de médula ósea en pacientes con WAS examinó a 170 pacientes y encontró una tasa de supervivencia del 70% a 5 años para todos los pacientes que recibieron trasplantes. Esto incluyó una tasa de supervivencia a 5 años del 87% con donantes hermanos HLA idénticos, el 52% con otros donantes relacionados y el 71% con donantes no relacionados. [44]

Sin embargo, la mejora continua en el éxito del injerto y las tasas de supervivencia ha progresado con el tiempo, con tasas en general cercanas al 70-80% en las series de casos desde 1990-2005 en Italia [29] y 1985-2004 en Japón. [28] Las series más recientes ahora muestran resultados mucho mejores, incluso en el entorno de desajuste HLA. [30] Cuando un donante hermano compatible no está disponible, se ha utilizado el trasplante de células madre de sangre del cordón umbilical. [45]

Se ha prestado mayor atención a los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida previos al trasplante, en comparación con el condicionamiento mieloablativo, con respecto al quimerismo mixto postrasplante y la posibilidad de una autoinmunidad aumentada. [46]

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