Funciones y potenciales dianas terapéuticas del sistema ubiquitina proteasoma en pérdida de masa muscular

Funciones y potenciales dianas terapéuticas del sistema ubiquitina proteasoma en pérdida de masa muscular

Obeso Padilla Abraham Darío

II-8

Resumen

Atrofia muscular, caracterizada por la pérdida de masa de la proteína en miofibras, es en la mayoría de los casos en gran medida debido a la activación de la degradación de proteínas intracelulares por el sistema ubiquitina proteasoma (UPS). Durante la última década, los mecanismos que contribuyen a esta activación se han descifrado y se identificaron los principales mediadores de este proceso. A pesar de que aún queda mucho por entender, la información disponible sugiere ya las pantallas de los nuevos compuestos inhibir estos mecanismos y pone de relieve el potencial de los fármacos capaces de tratar la pérdida de masa muscular cuando se convierte en perjudicial. Esta revisión presenta una visión general de las vías principales que contribuyen a la activación de UPS en el músculo y se describe el estado actual de los esfuerzos realizados para desarrollar nuevas estrategias destinadas a impedir o retrasar la atrofia muscular.

Funciones de los UPS en pérdida de masa muscular

Pérdida de masa muscular esquelética, o atrofia, se caracteriza por una reducción de la masa muscular debido a un desequilibrio entre la síntesis de proteínas y la degradación, resultando en una pérdida de contenido neto de proteína en las fibras musculares (ver comentarios citados en la para más información). A pesar de que existen pruebas claras de que una reducción en la síntesis de proteínas que participa en este proceso, ahora hay una gran cantidad de experimentos que muestran que un mecanismo central en la pérdida de masa muscular se aumenta la proteolisis intracelular, debido en particular (aunque no exclusivamente) para la activación del sistema ubiquitina proteasoma (UPS).

La pérdida de masa muscular se produce en una variedad de circunstancias fisiológicas o patológicas, incluyendo la inactividad o el desuso muscular, el ayuno y muchas enfermedades tales como cáncer, insuficiencia renal o trauma. Como el músculo esquelético es el reservorio principal proteína del cuerpo, pérdida de masa muscular tiene efectos beneficiosos en su etapa inicial, ya que proporciona al organismo una amplia piscina de aminoácidos libres que pueden ser reutilizados para la producción de energía o la síntesis de proteínas en órganos vitales. Sin embargo, en una variedad de patologías tales como cáncer, sepsis y diabetes, este estado catabólico se mantiene durante un largo período de tiempo y puede ser peligrosa para la vida; esta condición se refiere a menudo como caquexia.

El objetivo de esta revisión es proporcionar una visión general sobre el papel de la UPS en el desgaste muscular. Por razones de espacio, sólo los mecanismos que actualmente piensa que es común a la mayoría de los tipos de pérdida de masa muscular que se describen son, y se invita al lector para referirse a numerosas revisiones recientes para obtener información más detallada sobre temas específicos. Cabe señalar que la mayoría de los resultados descritos en esta revisión se obtuvieron con modelos animales de atrofia muscular severa. Por lo tanto, la extrapolación a humanos de los mecanismos se presentan a continuación deben ser tratados con precaución.

Componentes del UPS implicados en el desgaste muscular

Los estudios iniciales, en su mayoría llevadas a cabo con músculos aislados de los animales sometidos a la atrofia muscular inducida, llevó a la conclusión de los años 1990 que el aumento de la proteólisis dependiente de ATP en cuenta para una gran parte de la pérdida de proteína muscular en el músculo de varios modelos de pérdida. Después de que el posterior reconocimiento de que el SAI (inicialmente descubierto y disecado en lisado de reticulocitos de conejo) fue el responsable de la proteólisis dependiente de ATP en células de mamífero, y la demostración de que su inhibición general de los inhibidores del proteasoma reduce la proteólisis acelerada en los músculos atrofiando, varios grupos se volvió hacia el análisis de la expresión de los componentes individuales de UPS en diferentes modelos experimentales de pérdida de masa muscular.

En general, las funciones de UPS en dos pasos distintos para degradar las proteínas intracelulares. En primer lugar, la proteína sustrato se etiqueta por unión covalente de poliubiquitina (polyUb) cadena (s) a uno o varios residuos de lisina (s) por la acción de una cascada enzimática que incluye tres tipos de factores, conocidos como E1, E2 y E3S. En esta reacción, el acto E3s como factores de reconocimiento del sustrato y por tanto son los principales determinantes de la especificidad de la UPS. En consecuencia, su número es muy alto, con una estimación aproximada de varios cientos de E3s presentes en el genoma, dependiendo del organismo. El segundo paso en la degradación de proteínas por la UPS es la degradación del sustrato polyubiquitylated por el proteasoma 26S, una proteasa gran compartimentado que comprende las 20S proteasoma, que contiene los sitios activos proteolíticas en su cámara catalítica interna, y el complejo regulador 19S, que es esencial para la degradación de las proteínas ubiquitylated.

Un tema común en la mayoría de los modelos de pérdida de masa muscular es un aumento significativo en el nivel de ARNm de muchos componentes de la UPS. Estos incluyen la ubiquitina (UB), E2, subunidades del proteasoma (20S y 19S), enzimas y E3S deubiquitylating ciertos. La interpretación aceptada es que este upregulation de UPS ARNm participa en la activación general de la UPS observados durante atrofia muscular, en línea con el hecho de que un aumento en (i) el tipo de conjugación Ub a las proteínas, (ii) el nivel intracelular de proteínas ubiquitylated y (iii) la actividad del proteasoma se ha descrito en la mayoría de las condiciones de desgaste muscular. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, a pesar de la regulación positiva de su ARNm correspondiente, el nivel de muchas proteínas UPS no aparece alterado de manera significativa durante atrofia muscular. Las razones de esta discrepancia no están claras, pero una hipótesis interesante es que el aumento de la síntesis de estas proteínas se compensa con una renovación acelerada en las condiciones analizadas.

La primera vía UPS específico que se describe a participar en pérdida de masa muscular era la vía de la "N-end rule “, véase también la sección sobre sustratos de la UPS durante la pérdida de masa muscular ), que se degrada rápidamente las proteínas con los desestabilizadores residuos N-terminales. En los mamíferos, esta vía implica un específico E2 (E2-14K) y varias isoformas E3, entre los cuales E3α-II

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