Genetica Del Dolor

Introducción

El dolor es una percepción que puede definirse como una experiencia desagradable asociada a un daño tisular actual o potencial. Por lo tanto, el dolor debe ser considerado una experiencia altamente subjetiva que se completa con experiencias físicas, psicológicas y sociales del individuo, siendo importante diferenciar entre la sensación dolorosa y los mecanismos nerviosos de la nocicepción, ya que la activación de estos últimos no conduce necesariamente a la percepción de dolor. En definitiva, la percepción del dolor tiene un componente individual y subjetivo que dificulta su definición y su estudio.

Clásicamente se distinguen tres tipos de dolor de acuerdo con la evolución del mismo. El dolor fisiológico es el producido por la estimulación breve de los nociceptores de la piel u otros tejidos en ausencia de daño tisular; el dolor agudo es el producido por un daño tisular importante y su duración depende del tiempo que puedan tardar los tejidos en sanar; el dolor crónico es consecuencia de la estimulación constante de los nociceptores en zonas en las que se ha producido un daño tisular y tiene grandes efectos psicológicos sobre el paciente. Podría decirse que mientras el dolor agudo es un síntoma de una enfermedad, el dolor crónico constituye una enfermedad por sí mismo.

Por otra parte, de acuerdo con su origen, el dolor puede dividirse en: dolor somático, inflamatorio o nociceptivo.

Independientemente de su evolución o de su origen, en las últimas dos décadas se ha progresado en el conocimiento de los mecanismos a través de los cuales la sensación dolorosa es trasmitida y procesada tanto en un estado normal como patológico. Este mejor conocimiento de los mecanismos implicados en la nocicepción se ha debido en gran parte a aproximaciones multidisciplinares que han hecho posible el estudio simultáneo de sistemas neurobiológicos, análisis comportamentales, genéticos, celulares y moleculares.

1. MARCO TEÓRICO

El dolor según la International Asociation for the Study of Pain (IASP es definido como una experiencia sensorial o emocional desagradable, asociada a daño tisular real o potencial, o bien descrita en términos de tal daño. El dolor es, por tanto, subjetivo y existe siempre que un paciente diga que algo le duele.

La definición de la IASP destaca que el dolor está asociado a daño tisular o que se describe como producido por éste, pero evita decir claramente que el dolor esté producido por él mismo. Esto permite considerar que incluso en aquellas formas de dolor en las que no hay daño tisular que las ocasione, generalmente como consecuencia de lesiones neurológicas, los pacientes describen el dolor como si estuviera producido por una lesión periférica.

ESTUDIOS GENÉTICOS RELACIONADOS CON EL DOLOR

Estudios realizados en los últimos 50 años han confirmado la observación de que existen grandes diferencias individuales en la sensibilidad y tolerancia a la sensación dolorosa, así como en la respuesta, tolerancia y efectos secundarios de los fármacos analgésicos. Hoy sabemos que estas variaciones fenotípicas son el reflejo de diferencias a nivel genético. Los gemelos uni y bivitelinos representan un grupo de población muy empleado en estudios de asociación genotipo-fenotipo. En 1997, MacGregor y cols. analizaron la modificación en la percepción del dolor observando una ligera diferencia en las respuestas entre dos grupos de gemelos, lo que sugería que factores genéticos podrían estar implicados en las diferencias a la sensibilidad al dolor. No obstante, estos resultados no han sido confirmados en estudios posteriores.

La caracterización de genes asociados con procesos funcionales o patológicos se lleva a cabo habitualmente mediante dos aproximaciones complementarias:

a) estudios de ligamiento, en los que se analizan los patrones de herencia de cada uno de los genes candidatos. Para poder realizar este tipo de estudios se requiere un fenotipo muy definido y la existencia de familias con muchos integrantes, motivo por el que la mayoría de los estudios de ligamiento relacionados con el dolor se han realizado en síndromes con componente doloroso y sobre todo en pacientes con migraña.

b) estudios de asociación, en los que se comparan las frecuencias alélicas de los genes candidatos en poblaciones con diferentes fenotipos. Estos estudios son posibles debido a la gran variabilidad del genoma humano, como pone de manifiesto el elevado número de variaciones de un nucleótido (SNP) que se han descrito en los últimos años. Estas variaciones pueden localizarse tanto en regiones no codificantes como codificantes; en el primer caso permiten asociar regiones genómicas con determinados fenotipos y, a partir de esta observación inicial, definir posibles genes candidatos con los que realizar estudios de ligamiento. En el caso de las variaciones en zonas codificantes muchas son silenciosas y no modifican la secuencia de aminoácidos de la proteína pero en otros casos se modifica cuantitativa o cualitativamente la proteína codificada por el gen, lo que permite en una etapa posterior realizar estudios funcionales que confirmen el papel de la proteína en el proceso.

- Estudios de ligamiento genético

Durante las dos últimas décadas, los estudios de ligamiento han permitido caracterizar de manera definitiva algunos genes implicados directamente en el desarrollo de síndromes que se asocian con trastornos de la sensación dolorosa.

El gen TRKA y el síndrome de insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA)

Las neuronas nociceptivas que se estimulan tras producirse un daño tisular son dependientes del factor de crecimiento nervioso. El receptor de este factor neurotrófico es una proteína transmembrana codificada por el gen TRKA, localizado en el cromosoma 1 (1q21-q22) y que consta de 17 exones. Estudios de asociación en pacientes con una rara enfermedad, la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA), reveló que el proceso estaba ligado a un gen del cromosoma 1 y el estudio refinado de la región ligada reveló que el gen implicado en el desarrollo de esta enfermedad era el que codificaba el receptor TRKA. Hasta el momento se han descrito 37 mutaciones y 22 polimorfismos diferentes en familias afectadas.

El gen CACNL1A4 y la migraña hemipléjica familiar (FHM)

En 1996, Ophoff y cols. Describieron la asociación entre cuatro mutaciones puntuales localizadas en el gen que codifica la subunidad a del canal de calcio (CACNL1A4) y un grupo de pacientes con migraña hemipléjica familiar (FHM). El gen CACNL1A4 se localiza en el cromosoma 19 (19p13) y consta de 47 exones; está implicado en un 50% de los casos de FHM que van acompañados de ataxia cerebral progresiva

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