Inmunologia ensayo

Universidad de Los Andes [pic 1]

Facultad de Medicina

Cátedra de Inmunología

Instituto de Inmunología Clínica “Louis Pasteur”

Ensayo:

Notch en la ontogenia de linfocitos T

Autor: Moreno E. Grecia

CI: 20.850.224

Profesor(a): Dra. Salmen Halabi Siham

Mérida, Mayo del 2015

Introducción

El sistema inmune es indispensable para la supervivencia de seres vivos, ya que este es el encargado de reconocer y eliminar agentes exógenos y endógenos potencialmente dañinos para el organismo. Este sistema está conformado principalmente por órganos linfoides los cuales se clasifican en primarios (medula ósea y timo) y secundarios (ganglios linfáticos, bazo y MALT), los órganos primarios son los que presentan el microambiente necesario para madurar y exportar, hacia la periferia los linfocitos maduros, mientras que los secundarios es el sitio donde los linfocitos interactúan con los antígenos a partir de la CPA, por lo tanto es donde se inicia la respuesta inmunitaria.1En todos los vertebrados, incluido el hombre, la organización y maduración de los órganos linfoides periféricos es un proceso tardío que no consiste exclusivamente en la llegada a ellos de los linfocitos sino que incluye un complejo proceso de regionalización para subdividir los órganos en zonas de captación de antígenos, zona de respuesta a ellos,y formación de centros germinales.2

Las células principales del sistema inmunitario son los linfocitos B y T, ambos se desarrollan de un progenitor linfoide en la medula ósea, estos comienzan a expresar características funcionales y fenotípicas permitiendo así que se diferencien en linfocitos T o B.1Algunos de estos progenitores abandonan la medula ósea y migran hacia el timo, para diferenciarse en linfocitos T. Una vezallí la célula progenitora recibe una señal desde las células del estroma, que luego se traducemediante un receptor llamado Notch1 para activar genes específicos.La señalización del Notch se usa ampliamente en el desarrollo de animales para especificar diferenciación de tejido y a su vez la señal de Notch instruye al precursor para comprometerse para la línea de células T en lugar de la línea decélulas B. Si bien los detalles aun son incompletos, la señalización de Notch se requiere durante todo el desarrollo de células T, y se cree que también ayuda a regular otras elecciones de líneas de estos linfocitos.3

La ontogenia de linfocitos T y participación de notch

Durante la ontogenia la célula madre pluripotente migra desde la medula ósea hacia el timo gracias a la expresión de un ligando notch que activa el desarrollo de la célula madre multipontente a convertirse en el linaje T.4 Esta comienza a adquirir las características fenotípicas de la célula pre-T (CD44-, CD25+,cKit-,CD4-,CD8-,TCR-), una vez en el timo la célula pre-T , experimenta maduración y diferenciación que está asociada a una serie de cambios genéticos y moleculares. En este proceso, la célula pierde o expresa moléculas entre las que destacan: TCR/CD3, CD4 y CD8. A su vez la célula entra en las etapas pro-T pre-tímicas cuyo fenotipo  es (CD44+, CD25+ y cKit+) y al llegar al timo pierde el marcador CD25, adquiriendo un fenotipo de (CD44+, CD25- y cKit-) entrando así en la etapa de célula pro-T tímica, esta célula readquiere el marcador CD25 y pierde CD44 y c-Kit generando cambios morfo-fenotípicos donde se obtendrá  como resultado una célula pre-T, a esta célula se le llama doble negativa por la ausencia de CD4 y CD8. 1

Las células T DN se agrupan en cuatro subconjuntos (DN1 a 4) caracterizados por la presencia o ausencia de moléculas de superficie celular además de CD4 y CD8, como c-Kit, el receptor de factor de crecimiento de células madre (CD44), una molécula de adhesión y la cadena α del receptor de la IL-2 CD25.Las células que ingresan en el timo células DN1 son capaces de dar origen a todos los subconjuntos de células T y son fenotípicamente c-kit-, CD44alto y CD25-. Una vez que las células DN1 encuentran el ambiente timico, comienzan a proliferar y a expresar CD25, con lo que se convierten en c-kit-, CD44bajo y CD25-. Estas células se denominan células DN2, en esta fase comienza el reordenamiento de los genes para las cadenas TCR µ, δ y β; sin embargo, el locus TCR α no se reordena, debido a que la región de DNA que codifica los genes TCR α es muy compacta y no es accesible para la maquinaria de la recombinasa. A medida que la célula pasa a DN3, la expresión tanto de c-kit como de CD44 se desactiva y avanzan los reordenamientos de TCRµ, TCRδ y TCRβ. La mayoría de las células DN2 están destinadas a dar origen a células T αβ, y al asumir el fenotipo DN3 (c-kit-, CD44- y CD25-) las células detienen su proliferación, y en el citoplasma de éstas se detectan productos proteínicos de los reordenamientos de TCRβ. Las cadenas β recién sintetizadas se combinan con una glicoproteína conocida como cadena pre-Tα  y se unen al grupo CD3 para formar un complejo llamado receptor de célula pre-T o pre-TCR . El gen de la cadena pTαdel receptor preTCR expresado en timocitos DN (CD3-CD4-CD8-) es un posible blanco de la señalización en la vianotch y la activación de los factores de transcripción Hes 1 y Hes 5 bloqueando así el desarrollo de linfocitos B.2 Debe hacerse notar que las proteínas notch tienen una función principal en este punto del desarrollo de las células T: las células que no expresan Notch no maduran más allá de esta etapa.4

Una vez que se completa el reordenamiento de la cadena β, las células DN3 pasan con rapidez a DN4, la concentración de CD25 cae, y se expresan correceptores CD4 y CD8. Esta etapa de células doblemente positivas (DP) es un periodo de rápida proliferación,sin embargo, el reordenamiento de los genes de la cadena α del TCR aun no ha ocurrido en este momento, este inicia cuando los timocitos doblemente positivos dejan de proliferar y aumentan las concentraciones de la proteína RAG-2. La fase proliferativa anterior al reordenamiento de la cadena α eleva la diversidad del repertorio de células T y genera una clona de células con un reordenamiento de cadena β de TCR única. Cada una de las células dentro de esta clona puede reordenar a continuación un gen de cadena αdiferente y crear por tanto una población mucho más diversa. 4

...