La historia de la ciclosporina A

La historia de la ciclosporina A (Sandimmune ~) revisada: otro punto de vista

La búsqueda de metabolitos de hongos como posibles nuevos fármacos. El inmunosupresor ciclosporina A (Sandimmune '~) se ha convertido en el tratamiento de primera línea para prevenir el rechazo de órganos trasplantados y para ciertas enfermedades autoinmunes. Esto se probó al principio en embriones de pollo y en sistemas de células de mamíferos. Las secciones 2 y 3 constituyen el 'fondo'. Sección 4 Presenta la historia modificada de CsA, y en la sección 5. Algunos de los errores más graves y las deficiencias de Se describen los informes anteriores sobre este tema.

2.  Citocalasina B, brefeldina A, verrucarina A, anguidina, clamidocina

A partir de cultivos de un hongo (Phoma exigua) y caracterizado en el informe de 1959 como un inhibidor de células. La proliferación y motilidad leucocitaria, poco después de la ubicación de la estructura de phomin, primera de Carter. Apareció información sobre citocalasinas. Resultó que la citocalasina B era idéntica a phomin. Más reciente es el renacimiento del interés en Brefeldin A, aislado de Penicillium brefeldianum en los laboratorios Sandoz en 1960 debido a sus efectos isostáticos. Otros dos productos fungicidas, verrucarin A y anguidine también inhiben el tumor en animales. En Sandoz en pacientes leucémicos en la década de 1960; los resultados fueron sin embargo, insatisfactorio. Igualmente decepcionantes fueron ensayos clínicos posteriores con Anguidina, iniciados por el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. Ambos metabolitos son Tricótesenos con un grupo epoxi

3. Ovalicina, el antecesor de la ciclosporina.

En 1962, encontraron que el fluido de cultivo del hongo Pseudeurotium ovalis tuvo multiplicación fuertemente deprimida de células de mastocitoma. En la actividad, los químicos aislaron el metabolito responsable, ovalicina, en 1965. Era un inhibidor muy potente del sistema de mastocitoma con un IC-50 (inhibidor del 50%). concentración) de 0,3 ng / ml. Aunque de baja general toxicidad, el metabolito no pudo aumentar el tiempo de supervivencia de los ratones inoculados con mastocitoma P-815. Un aspecto crucial de las propiedades farmacológicas de ovalicina fue su falta de toxicidad de la médula ósea en animales, incluso en las dosis más altas toleradas (no letales), y que no afectó la división celular en el epitelio intestinal, al igual que la mayoría de los otros fármacos citostáticos.

4. Ciclosporina A

Con el fin de preparar los fármacos para pruebas en humanos, el departamento de toxicología inició estudios de toxicidad en 1975. Las ratas recibieron altas dosis de 27-400 en el alimento durante 13 Semanas, mostró una toxicidad hepática y renal definida. En un Experimento paralelo, los perros fueron tratados con altas dosis de polvo de CsA administrado por vía oral en cápsulas, pero no mostró efectos, como la prueba en perros no fue informativa, pronto se inició otro estudio de toxicidad con CsA en Otoño de 1975, pero esta vez en monos. En estos animales, el fármaco exhibió alguna actividad que llevó a la decisión de comenzar los ensayos clínicos. En el estudio de toxicidad de 13 semanas mencionado anteriormente en perros, pero también para la inmunosupresión; la respuesta de anticuerpos de Los perros tratados fueron los mismos que los controles. La aparente ausencia de efectos (incluida la inmunosupresión) en perros causó tal impresión que sugirió abandonar un mayor desarrollo de CsA.

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