Los fármacos y las implicaciones cerebrales

LOS FARMACOS Y LAS IMPLICACIONES CEREBRALES

Nelson Torifio Sánchez., c.j.m. Q.F. UN

1. Definición de términos: Fármaco, medicamento, Droga
2. Generalidades sobre farmacocinética y farmacodinámica de los fármacos en el cerebro
3. Implicaciones cerebrales por dosificación de fármacos en el cerebro

1. DEFINICION DE TERMINOS

Fármaco: Corresponde a toda entidad o sustancia con composición química exactamente conocida, la cual es capaz de producir efectos o cambios sobre una determinada propiedad fisiológica de quien lo consume; puede interactuar con macromoléculas proteicas, generalmente denominadas receptores, localizadas en la membrana, citoplasma o núcleo de una célula, dando lugar a una acción y un efecto evidenciable. Los fármacos pueden ser sustancias creadas por el hombre o producidas por otros organismos y utilizadas por aquel.

Medicamento: Corresponde a toda forma farmacéutica determinada, la cual ha pasado por un proceso tecnológico de fabricación que determina su biodisponibilidad y estabilidad de acuerdo a su forma farmacéutica final y el tiempo de absorción en el organismo. Dadas sus propiedades farmacológicas es utilizado en personas o en animales, con el fin de prevenir, aliviar o mejorar el estado de salud del enfermo, o para modificar estados fisiológicos del organismo.

Se entiende por Droga a toda mezcla bruta de compuestos, de los cuales si bien uno tiene actividad farmacológica, se desconoce la identidad de sus otros componentes y su concentración; cuando hablamos de droga, nos referimos a toda sustancia cuya entidad no ha sido identificada químicamente por su composición, ni por sus efectos farmacológicos.

1. GENERALIDADES SOBRE FARMACOCINETICA Y FARMACODINÁMICA DE LOS FARMACOS EN EL ORGANISMO

Todo fármaco requiere para su funcionamiento dentro del organismo, un nivel de concentración apropiada en su sitio respectivo de acción; por lo cual se hace necesario conocer la cantidad administrada la cual va a depender de la velocidad de absorción, distribución, fijación  o localización en tejidos, biotransformación y excreción^[1]. A este proceso interno se le conoce como farmacocinética, el cual contiene algunos factores fisicoquímicos necesarios de entender.

1. Membranas celulares: Dada la importancia del mecanismo de absorción inicialmente el fármaco debe atravesar por dichas membranas celulares formadas por capas lipídicas; estas llegan a tener un comportamiento hidrofílico hacia el exterior e hidrófoba en sus hidrocarburos hacia el interior, lo cual hace variar la fluidez, flexibilidad, resistencia eléctrica y relativa impermeabilidad a la membrana frente a moléculas muy polares o de igual manera también puede formar canales hidrofílicos o hidrofóbicos dando unas características diferentes al mecanismo de acción del fármaco.^[2]
2. Electrolitos débiles e influencia del pH. La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles presentes en soluciones como especies ionizadas y no ionizadas.^[3] En consecuencia de lo anterior, la distribución a través de la membrana celular de un electrolito débil está determinada por su Pka y por el gradiente de pH.^[4] Para el caso del plasma el pH es de 7,4 mientras en el jugo gástrico será de pH 1,4 respectivamente, lo cual es importante en la absorción, distribución y excreción de fármacos.

La absorción describe la velocidad a la cual un fármaco abandona el sitio de administración y la medida en que lo hace, mientras la biodisponibilidad indicará el grado en que un fármaco alcanza su sitio de acción o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a su sitio de acción.^[5]        

1. DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y LIQUIDO CEFALORAQUIDEO

La distribución de fármacos en el SNC a partir del torrente circulatorio es muy propia, dada la restricción existente entre la entrada de las sustancias al líquido cefalorraquídeo y al espacio extracelular del SNC.^[6]

Las moléculas de los fármacos probablemente deben atravesar no solo las células endoteliales sino también las membranas de las células perivasculares, antes de alcanzar  las neuronas u otras células blanco del SNC.^[7] No obstante continua siendo una limitación la barrera hematoencefálica, la cual está adaptada para excluir fármacos y otros agentes extraños debido a su complejo metabólico que direcciona el trasporte de solutos a la vía transcelular.^[8]

1. IMPLICACIONES CEREBRALES POR DOSIFICACION DE FARMACOS EN EL CEREBRO

Todo fármaco administrado al organismo de acuerdo a su distribución se fija en una proporción en los sitios de acción celular, sin embargo la distribución puede estar restringida por la fijación del fármaco  a las proteínas plasmáticas, en particular la albúmina en el caso de compuestos acídicos y las glucoproteínas α1 ácidas para los compuestos básicos.^[9]  Los fármacos pueden  acumularse en los tejidos, en concentraciones más elevadas que lo esperado en función del equilibrio de difusión como resultado de gradientes de pH, fijación a constituyentes intracelulares o partición en lípidos. A esto se le llama reservorio de fármaco y puede prolongar la acción del agente en ese mismo tejido o en un sitio distante al cual llega mediante la circulación.^[10]  Por lo tanto esto va ser crucial en el manejo de la farmacología en el cerebro.

Actualmente sigue siendo una limitante en varios procesos de investigación de enfermedades cerebrales la BHE como se ha mencionado con anterioridad.^[11]

Lograr atravesar la BHE para liberar el agente terapéutico en el cerebro implica utilizar dos métodos de administración:

1. Método invasivo: aunque es eficaz, requiere procedimiento quirúrgico, elevando el riesgo para el paciente. Incluyen la inyección intracerebroventricular (ICV) en el líquido cefalorraquídeo, la infusión intracerebral mediante la técnica de liberación mejorada por convección (CED), los implantes intracerebrales y la disrupción de la integridad de la BHE.^[12] En todos los caso el efecto del fármaco disminuirá exponencialmente según la distancia que hay entre la región de interés y el lugar de liberación del fármaco, por lo que la precisión en la inyección y liberación es decisiva para un tratamiento correcto. No obstante a veces es la única alternativa para evitar los fuertes efectos adversos que se producen con la liberación sistémica de los fármacos más agresivos. En este método el riesgo del aumento incontrolado y prolongado de la permeabilidad en la BHE puede llegar a ser letal, ya que conlleva un aumento de la presión intracraneal, así como la liberación de constituyentes neurotóxicos al plasma del tejido cerebral, como es la entrada al SNC de la albúmina, sustancia neurotóxica para los astrocitos y que en situaciones no patológicas se encuentra en el líquido intersticial del SNC en concentraciones muy bajas.^[13]
2. Los métodos no invasivos: Incluyen la ruta nasal, la liberación sistémica y el uso de transportadores coloidales.^[14] 

El derrotero investigación está en cómo mejorar la eficacia de los sistemas de liberación de fármacos al cerebro y el mejoramiento de  modelos para probar su eficacia y seguridad.

[1] Es esencial tener en cuenta los mecanismos de acción mediante los cuales los fármacos cruzan las membranas y las propiedades fisicoquímicas de las moléculas y de las membranas que afectan la transferencia. El tamaño y la forma molecular, la solubilidad en el sitio de absorción, el grado de ionización y la solubilidad relativa en lípidos de sus formas ionizada y no ionizada. (Goodman y Gilman, 1991, pág. 21)

[2] Esta hipótesis ha sido simplificada a un modelo más dinámico de un mosaico líquido, donde las moléculas de proteínas globulares penetran por ambos lados o atraviesan totalmente una bicapa fosfolipídica líquida. Ibid., 22.

[3] Las moléculas no ionizadas usualmente son liposolubles y pueden difundirse a través de la membrana celular; mientras las moléculas ionizadas en general son incapaces de cruzar la membrana lipídica debido a su baja liposolubilidad. Ibid., 22.

[4] Entiéndase  Pka como la fuerza que tienen las moléculas para disociarse; corresponde al logaritmo negativo de la constante de disociación ácida de un ácido débil pKa= -log Ka. Un ácido será más fuerte cuanto menor es su Pka y en una base será más fuerte cuanto su Pka es mayor.

[5] Según el sitio anatómico en el cual se produce la absorción, su funcionamiento fisiológico y patológico, se afectará la biodisponibilidad; de ahí la elección de la vía de administración en la cual debe ser administrado un fármaco correctamente: enteral (oral), parenteral (intravenosa, subcutánea e intramuscular).

[6] Las células del endotelio de los capilares cerebrales difieren en la mayoría de los tejidos por la ausencia de poros intercelulares y de vesículas picnocitóticas (captación del material extracelular). Predominan las uniones estrechas y en consecuencia el flujo acuoso está reducido de manera pronunciada. Esta no es una condición particular de los capilares del SNC (las uniones estrechas también aparecen en muchos capilares musculares). Es posible que la disposición particular de las células gliales pericapilares también contribuyan a la difusión lenta de los ácidos orgánicos y las bases en el SNC. Ibid., 29.

[7] Las células gliales son células del tejido nervioso, constituyen una matriz interneural en la que hay una gran variedad de células estrelladas y fusiformes, que se diferencian de las neuronas principalmente por no formar contactos sinápticos. Sus membranas contienen canales iónicos y receptores capaces de percibir cambios ambientales. Las señales activadas dan lugar a la liberación de trasmisores aunque carecen de las propiedades para producir potenciales de acción. Taleisnik, Samuel. Neuronas: desarrollo, lesiones y regeneración. 6.

[8] La BHE (barrera hematoencefálica),  hace dicho proceso ya sea por difusión pasiva, por transporte mediado por proteí- nas transportadoras, por transcitosis mediada por receptor o mediante los transportadores ABC.  La BHE constituye un gran obstáculo en la administración de fármacos al cerebro debido a su gran impermeabilidad. Dominguez, A; Alvarez; Afecciones neurológicas y barrera hematoencefálica. Limitaciones y estrategias para la liberación de fármacos al cerebro.213. https://medes.com/publication/88606.

[9] Goodman y Gilman., 29.

[10] Ibid., 28

[11] Durante el último siglo, la longevidad de la sociedad ha aumentado de manera considerable; en los últimos 50 años, la esperanza de vida ha aumentado un 30% y se espera que alcance el 50% para el año 2050. El incremento de la esperanza de vida, unido al rápido aumento de la población en la primera mitad del siglo xx, se traduce en un aumento del 300% en el número de personas mayores de 60 años. Más en concreto, se prevé que dentro de diez años este grupo represente el 15% de la población total. Enfermedades como enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) Estas enfermedades, además de progresivas, son irreversibles porque hasta el momento no se han conseguido tratamientos efectivos para ninguna de ellas Dominguez, A; Alvarez; Afecciones neurológicas y barrera hematoencefálica. Limitaciones y estrategias para la liberación de fármacos al cerebro.214. https://medes.com/publication/88606

[12]Poseen muchas limitaciones asociadas a la administración y difusión en el cerebro. En el caso de la ICV, su difusión es muy baja. Sólo una pequeña concentración del fármaco puede alcanzar su diana, ya que el líquido intersticial juega en contra de la difusión del fármaco y el líquido cerebroespinal se está renovando constantemente devolviendo el fármaco al torrente sanguíneo; sin comentar las dificultades que conlleva una intervención quirúrgica. Del mismo modo, en la técnica CED hay regiones del cerebro que son complicadas de saturar mediante la infusión, concretamente los tejidos infiltrados que rodean una cavidad, por lo que la liberación del fármaco está supeditada al posicionamiento correcto de los catéteres. Ibid., 218.

[13] Ibid., 218.

[14] La ruta nasal ofrece una rápida absorción a la circulación sanguínea sistémica y evita el primer cribado metabólico en la pared intestinal y en el hígado; sustancias tales como las neurotrofinas, los neuropéptidos, los polinucleótidos o los quimioterápicos pueden alcanzar el SNC en concentraciones efectivas; mientras en la ruta sistémica (oral, gastroentérica, sublingual)  es necesario que los fármacos administrados por esta vía posean unas características fisicoquí- micas óptimas que les permitan atravesar la BHE por difusión pasiva a través de la vía transcelular o bien tener las propiedades estructurales necesarias para ser sustrato de uno de los sistemas de transporte existentes en el endotelio capilar cerebral, como las proteínas transportadoras. Sin embargo, estos sistemas de transporte no siempre sirven de ayuda para el paso de los fármacos a través de la barrera. La BHE contiene varias bombas con dominio de unión a ATP (transportadores ABC) que devuelven al torrente sanguíneo una multitud de fármacos desde el cerebro; en las últimas décadas el empleo de transportadores coloidales están en auge, ya que combinan una alta eficacia al atravesar la BHE y una mínima alteración de las características de la misma. Se caracterizan por aumentar la especificidad en torno a células y tejidos, mejorar la biodisponibilidad de fármacos al aumentar su difusión a través de membranas bioló- gicas y proteger a su vez a los fármacos de la inactivación enzimática. Los sistemas coloidales permiten el acceso a fármacos no transportables a través de la BHE, enmascarando sus características fisicoquímicas a través de la encapsulación en estos sistemas. En general, este tipo de transportadores incluye micelas, liposomas y nanocompuestos. Ibid., 218.

...