Oncogenes

Universidad Autónoma De XXXXXXX

Área De Ciencias De La Salud

Medicina Humana

UDI: Biología Molecular

Oncogenes

Oncogenes

El cáncer se debe a las alteraciones en determinados genes reguladores que controlan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Los estudios sobre los virus tumorales revelaron que unos genes específicos (denominados oncogenes) eran capaces de inducir la transformación celular, lo que proporciono una primera aproximación a las bases moleculares del cáncer. Sin embargo, la mayoría de los canceres humanos no son inducidos por virus y surgen debido a otras causas, como la radiación y los carcinógenos químicos. Por lo tanto, para una comprensión completa del cáncer, ha sido fundamental que los estudios sobre los oncogenes víricos condujeran a la identificación de los oncogenes celulares, que están implicados en el desarrollo de aquellos canceres no inducidos por el virus. El nexo entre los oncogenes víricos y los celulares lo proporcionaron los estudios sobre retrovirus altamente oncogénicos.

Oncogenes retro víricos

Los oncogenes víricos se definieron por primera vez en el RSV, que transforma a los fibroblastos de embrión de pollo en cultivo e induce grandes sarcomas una o dos semanas después de haber sido inoculado en pollos. Por el contrario, el virus de la leucosis aviar (ALV), que esta emparentado con el anterior, se replica en la mismas as células que el RSV pero no induce su transformación, quiere decir que RSV podía contener información genética especifica responsable de la transformación de células infectadas, pero no de la replicación del virus. El oncogén se denomino src, que es un añadido al genoma de RSV y no está presente en el ALV.

Se han aisaldo mas de 40 retrovirus diferentes altamente oncogénicos a partir de varios animales. Todos estos virus contienen al menos un oncogen responsable de la transformación celular.

Proto-oncogenes

Una característica inesperada de los genes retroviricos es que no están involucrados en la replicación del virus, lo que permitió que los científicos se preguntaran de donde procedían los oncogenes retroviricos y como se habían incorporado el genoma viral.

Se sugirió la hipótesis de de que los oncogenes retroviricos procedían de genes de la célula huésped y que ocasionalmente este gen se incorpora al genoma vírico, dando lugar a nuevos virus altamente oncogénico como resultado de un proceso de recombinación virus-huésped.

Los genes de las células normales a partir de las cuales de originan los oncogenes retroviricos se denominan proto-oncogenes. Son genes reguladores importantes ya que en muchos casos codifican proteínas que intervienen en las vías de la transducción de las señales que controlan la proliferación celular normal y el desarrollo del tumor.

Además de estas alteraciones en la expresión génica, los oncogenes suelen codificar proteínas que difieren de estructura y función de aquellas codificadas por sus homólogos normales. Muchos oncogenes, como raf, se expresan como proteínas de fusión con secuencias virales en su extremo amino terminal. Los procesos de recombinación que dan lugar a estas proteínas de fusión suelen ocurrir durante la captura de proto-oncogenes. Estas delecciones pueden causar que se pierdan los dominios reguladores que controlan la actividad de las proteínas oncogénicas, dando lugar a proteínas oncogénicas cuya función no esta regulada. Esta secuencia amino terminal es clave para la regulación normal de la actividad constitutiva no regulada de proteína Raf codificada por el oncogen. Esta actividad no regulada de Raf provoca la proliferación celular, lo que da lugar a la transformación celular.

Oncogenes en el cáncer en el hombre

Tras comprender el origen de los oncogenes retroviricos, la siguiente cuestión era saber si los tumores que no eran inducidos por los virus contenían oncogenes celulares que se hubieran generado a partir de pro-oncogenes por mutaciones o reordenamientos del ADN durante el desarrollo del tumor. Se encontró que el ADN de un carcinoma de vejiga humano inducia la transformación de las células en cultivo receptoras, lo que indicaba que el tumor humano contenía un oncogén celular biológicamente activo. Desde entonces, mediante ensayos de transferencia genica, se han detectado oncogenes celulares activos en diferentes tipos de tumores humanos.

Las mutaciones características de los oncogenes ras tienen el efecto de mantener las proteínas Ras en la conformación activa unidas a GTP. En gran medida, esto se debe a que se anula la respuesta de las proteínas oncogénicas Ras a TAP, que activa la hidrólisis del GTP unido a Ras. Debido a que disminuye su actividad GTPasa intracelular, las proteínas oncogénicas Ras permanecen en su estado activo unidas a GTP y provocan la proliferación celular incontrolada.

Las mutaciones puntuales son solamente una de las maneras en la que los proto-oncogenes se convierten en oncogenes en los tumores humanos. Muchas células cancerosas muestran alteraciones en la estructura cromosómica, incluyendo translocaciones, duplicaciones, y deleciones. Los reordenamientos génicos que resultan de la translocacion cromosómica suelen tener como consecuencia la generación de oncogenes. En algunos casos, tras el análisis de estos reordenamientos se ha encontrado que en el desarrollo del tumor están implicados oncogenes ya conocidos. En otros casos, tras el análisis de las secuencias de ADN reordenado y tras su clonaje molecular, se han encontrado oncogenes nuevos.

El primer caso caracterizado de la activación de un oncogen por translocacion cromosómica fue el del oncogen c-myc en el linfoma de Burkitt humano y plasmocitomas de raton, que son canceres de los linfocitos b productores de anticuerpos. Ambos tumores se caracterizan por translocaciones cromosómicas en las que se ven implicadas genes que codifican inmunoglobulinas. Se ha producido la translocacion de un fragmento del cromosoma 8 auno delos loci de las inmunoglobulinas, que se localizan en el cromosoma 2,14y 22. Sugiere que las translocaciones activan un proto-occogen del cromosoma 8 mediante su inserción en los loci de de las inmunoglobulinas. Estas translocaciones insertaban a c-myc en un locus de la inmunoglobulina, donde se expresaba de una manera incontrolada. El gen c-myc codifica un factor de transcripción que se induce como respuesta a la estimulación por un factor de crecimiento, por lo quesu expresión incotrolada basta para provocar la proliferación celular y contribuir al desarrollo del tumor.

Genes supresores de tumores

La

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