Sistema HLA Y Evolución
rQ.Knight19 de Mayo de 2012
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INTRODUCCIÓN
El descubrimiento de la estructura del ADN en 1953
1
supuso un cambio radical
en el planteamiento de la genética moderna, influyendo en la dirección de muchas otras
disciplinas e impulsando un gran avance tecnológico en investigación biomédica.
Recientemente se ha llegado a completar la secuencia del genoma humano
2;3
,
facilitando a su vez un conocimiento más completo de las bases de la diversidad
genómica entre individuos.
Estas diferencias en las secuencias de ADN, estimadas en un 0,1%, están
constituidas por los denominados polimorfismos genéticos y son los responsables de la
variabilidad genética entre individuos. La mayoría de estas diferencias son neutras, sin
efecto alguno sobre la información hereditaria, ya que afectan a secuencias no
codificantes o no funcionales del ADN, o bien afectan a secuencias codificantes que no
modifican la estructura de la proteína. El resto pueden ser responsables de gran parte de
las variaciones de los rasgos fenotípicos, bien sean diferencias hereditarias entre
individuos o bien determinando diferentes respuestas ante factores ambientales y
farmacológicos, lo que puede dar lugar a individuos más susceptibles que otros a
desarrollar una determinada enfermedad o bien responder de forma variable a
determinados fármacos.
Dentro del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, determinados
polimorfismos pueden dar lugar a un comportamiento diferente en la evolución del
trasplante así como a una mayor predisposición a complicaciones derivadas del mismo.
Por ejemplo, dentro de los sistemas polimórficos, uno básico y el de mayor importancia
en el trasplante hematopoyético es el sistema HLA (de Human Leukocyte Antigen),
implicado en el reconocimiento y presentación de antígenos extraños a los linfocitos T y Introducción
2
punto de partida de la respuesta inmunitaria. La ausencia de identidad HLA entre
donante y receptor puede favorecer el rechazo o fracaso del injerto, o el contribuir a la
recaída de la enfermedad de base o al desarrollo de la principal complicación derivada
del trasplante alogénico, la enfermedad injerto contra huésped (EICH). Por otra parte,
ya que los polimorfismos muestran diferencias entre individuos podemos emplearlos
para determinar el origen de las células hematopoyéticas (donante o receptor). Con ello
se puede evaluar la eficacia del prendimiento del injerto así como su monitorización, lo
que nos permite predecir eventuales recaídas. Sin embargo, una de las principales
dificultades para determinar el verdadero valor de cada polimorfismo en la evolución
del trasplante reside en las diferentes condiciones en que se efectúa cada trasplante, ya
que variables clínicas como la enfermedad de base, el estado de la enfermedad, el
régimen de acondicionamiento, la edad o el sexo de paciente y donante, el tipo de
donante o la fuente de células progenitoras que se infunden influyen en la respuesta y
evolución del trasplante.
En el presente trabajo de tesis doctoral hemos analizado el valor de algunos
sistemas polimórficos (sistema HLA, regiones microsatélite y polimorfismos en dos
genes codificantes de moléculas de adhesión) en un grupo de pacientes receptores de un
trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica de un
donante emparentado HLA idéntico. Igualmente se analizará la influencia del sistema
HLA en el desarrollo y evolución clínica de pacientes con mieloma múltiple sometido a
diferentes esquemas terapéuticos incluido el trasplante alogénico.
En la introducción repasaremos brevemente la organización del ADN para
conocer los distintos tipos de polimorfismos genéticos, centrándonos en aquellos que Introducción
3
presentan mayor variabilidad e importancia clínica, revisando su estructura y funciones.
A continuación resumiremos las bases biológicas del trasplante, incidiendo en la
principal complicación post-trasplante, la enfermedad injerto contra huésped.
Finalmente, comentaremos la importancia y aplicaciones de distintos grupos de
polimorfismos genéticos con el comportamiento del trasplante.Introducción
4
1. Estructura del ADN y polimorfismos genéticos
1.1. Organización del ADN
El ADN es la molécula que contiene toda la información genética del individuo.
El conjunto de esta información presente en las células es el denominado genoma y,
según su localización, podemos identificar un genoma complejo nuclear y un genoma
mitocondrial simple.
El genoma humano haploide esta constituido por aproximadamente 3.3x10
9
pares de bases (pb)
2
. Se pueden distinguir dos tipos de ADN, según la función biológica
que desempeñen (Figura 1, modificado de Fowler et al y Venter et al
2;4
):
Figura 1. Organización del genoma humano según su estructura y función.
ADN codificante ADN no codificante
Genoma Humano
ADN repetido en tándem ADN repetitivo disperso
Regiones
codificantes y
reguladoras
Intrones,
promotores y
pseudogenes
Copia
múltiple
Copia
única
ADN Satélite Microsatélites Minisatélites LINE SINE LTR MIR Transposones
5% 3% 1% 16% 10% 5.3% 2.3% 1.7%
5-10% 35.3%
20-30% 70-80%
2-3% 23% 40-50% 35%
ADN TOTAL TANDEM
ADN CODIFICANTE ADN NO CODIFICANTE
COPIA ÚNICA
GENES
ADN REPETITIVO DISPERSO
ADN codificante ADN no codificante
Genoma Humano
ADN repetido en tándem ADN repetitivo disperso
Regiones
codificantes y
reguladoras
Intrones,
promotores y
pseudogenes
Copia
múltiple
Copia
única
ADN Satélite Microsatélites Minisatélites LINE SINE LTR MIR Transposones
5% 3% 1% 16% 10% 5.3% 2.3% 1.7%
5-10% 35.3%
20-30% 70-80%
2-3% 23% 40-50% 35%
ADN codificante ADN no codificante
Genoma Humano
ADN repetido en tándem ADN repetitivo disperso
Regiones
codificantes y
reguladoras
Intrones,
promotores y
pseudogenes
Copia
múltiple
Copia
única
ADN Satélite Microsatélites Minisatélites LINE SINE LTR MIR Transposones
5% 3% 1% 16% 10% 5.3% 2.3% 1.7%
5-10% 35.3%
20-30% 70-80%
2-3% 23% 40-50% 35%
ADN TOTAL TANDEM
ADN CODIFICANTE ADN NO CODIFICANTE
COPIA ÚNICA
GENES
ADN REPETITIVO DISPERSO
ADN TOTAL TANDEM
ADN CODIFICANTE ADN NO CODIFICANTE
COPIA ÚNICA
GENES
ADN REPETITIVO DISPERSOIntroducción
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A- ADN codificante (30%). Tiene una función conocida, comúnmente la expresión
de un gen, cuyo producto final es una proteína. Soporta gran presión selectiva, lo
que se traduce en una variabilidad de regiones limitada.
B- ADN no codificante (70%). Comprende secuencias de ADN
transcripcionalmente inactivas de funciones diversas (como por ejemplo,
promotores de genes o reguladores de transcripción) y, en otros muchos casos,
de función desconocida o sin función aparente. Este tipo de ADN, por ser
altamente polimórfico, tiene un gran interés de cara a la identificación de
individuos. A su vez, se puede dividir en:
- B.1 - ADN de copia única (40-50% del genoma). Está compuesto por
secuencias que se encuentran representadas una o muy pocas veces en el
genoma. Se cree que puede actuar como espaciador entre regiones
codificantes de ADN.
- B.2 ADN de copia múltiple (35% del genoma). Las secuencias de este
tipo de ADN, también denominado ADN repetitivo, pueden ser altamente,
moderadamente o poco repetitivas. Podemos clasificarlas en base a sus dos
características más importantes: su disposición a lo largo del genoma y el
tamaño de la unidad de repetición. Se pueden reconocer dos grupos
principales:
- B.2.1 ADN repetido en tándem (5-10% del genoma). Se compone
de bloques de secuencias repetitivas agrupadas de manera Introducción
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consecutiva (tándem). Se distinguen tres tipos: ADN satélite (5%),
ADN minisatélite (1%) y ADN microsatélite (3%).
- B.2.2 ADN repetitivo disperso (35.3% del genoma). Las unidades
de repetición no se agrupan, sino que aparecen dispersas a lo largo
del genoma. Comprende los LINEs (16%), SINEs (10%), secuencias
LTR (5.3%), MIR (2.3%) y transposones de ADN (1.7%).
1.2. Polimorfismos genéticos
Dentro de la semejanza entre los individuos de una misma especie, estimada en
un 99,9% del genoma humano, existen variaciones individuales en la secuencia del
ADN, muchas de ellas neutras, es decir, sin efecto alguno sobre la información genética,
ya que afectan a secuencias no codificantes ni funcionales del ADN. Este 0,1% de
variaciones de secuencias
...