Síntesis De Heterociclos Por El método De Las Desconexiones O Del Sintón

1. Heterociclos condensados

2. Problemas

3. Referencias bibliográficas

Heterociclos condensados

Los heterociclos condensados de mayor importancia sintética y en la industria farmacéutica, son:

Quinoleina

Isoquinoleina

Quinazolina (Benzodiazinas)

Indol

Benzofurano

Benzotiofeno

1.1. Síntesis de Quinoleinas

Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo que son de gran interés comercial en los laboratorios industriales.

Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones:

1.1.1. Síntesis de COMBES

En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al correspondiente derivado quinolénico. En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría como se indica en el recuadro adjunto.

Proponer un plan de síntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y asequibles:

MOb 95:

Análisis: Inicialmente se funcionaliza la MOb 95, para luego desconectar, según Combes y generar de este modo equivalentes sintéticos que conducen a un compuesto 1,3-dinucleófilo y un 1,3-dielectrófilo

Síntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo.

La acetona y el acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona como un 1,3-dielectrófilo.

Combinados ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado y un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95.

1.1.2. Síntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)

En este método, se utiliza un β-cetoéster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinucleófilo una arilamina adecuada y la ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas altas, para la formación de una QUINOLONA.

La quinolona que se forme dependerá de la temperatura de la reacción entre la arilamina y el β-cetoéster.

A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de control termodinámico (2-quinolona):

1.1.3. Síntesis de SKRAUP

El calentamiento inicial de anilina, glicerina con ácido sulfúrico concentrado, produce una dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.

Se postula que la glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo) que se combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.

El análisis retrosintético de una quinoleina formada por la síntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones:

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios ácidos. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la posición 5 y en 7.

Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 96

MOb 97

Análisis La funcionalización de la MOb 96 y su posterior desconexión, según la síntesis de Conrad-Limpach-Knorr, generan las moléculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3- dinucleófilo y el 1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrófilo necesario.

Síntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida adecuados, para formar el 1,3-dinucleófilo y el 1,3-dielectrófilo, que luego se combinan con catálisis del ZnCl2. Un calentamiento con H2SO4 concentrado, origina la ciclación intramolecular y deshidratación, para generar la MOb 96.

Análisis. La MOb 97, es un derivado de la quinoleina con sustituyentes en el anillo bencénico, por lo que sus desconexiones pueden postularse, considerando que la síntesis corresponde al método de Skraup.

Síntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con la acroleína. El cierre del anillo y deshidratación se efectúan como en el anterior ejemplo. La aromatización se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97

1.1.4. Síntesis de DÖEBNER-MILLER .

El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensación aldólica, así como un aldehído α, β-insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere también el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrógeno formado en la reacción.

Este método, suele dar rendimientos menores que la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina.

Es quizá la más versátil de todas las síntesis de quinoleinas, pero su pobre rendimiento la limita en la práctica a aminas y compuestos carbonílicos que se obtienen a bajo costo.

La retrosíntesis del método de Döebner-Miller, para la preparación de quinoleinas, puede postularse de la siguiente manera:

Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el compuesto α,β-insaturado carbonílico.

Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas: MOb 98

MOb 99

MOb 100

MOb 101

Análisis. La MOb 98 es una quinoleina que sólo presenta sustituyentes en el anillo piridínico por lo que se puede desconectar, según el método de Döebner – Miller. Así, se llega a la anilina y otras moléculas simples, como materiales de partida.

Síntesis. La autocondensación del propanal, permite formar el 1,3-dielectrófilo que se combina con la anilina (el 1,3-dinucleófilo requerido).

La dihidroquinoleina, se somete a la acción del ác. sulfúrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en PhNO2, para formar la MOb 98.

Análisis La MOb 99, es muy parecida a la anterior, sólo se diferencia en la ubicación de los sustituyentes sobre el anillo piridínico.

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