Toxicología. Toxicocinética

Toxicología

Toxicocinética

Estudia el curso temporal y el tiempo de permanencia de los xenobióticos en el organismo.

ABSORCIÓN

Liposubilidad

Grado de ionización

Mecanismo de transporte a través de la membrana

Difusión Pasiva

Mayoría de los xenobioticos lo utilizan

Paso de sustancias a favor de un gradiente de concentración sin gasto de energía.

Sustancias liposolubles, neutras, de bajo peso molecular.

Velocidad dependiente del gradiente de concentración

Difusión facilitada

Utiliza moléculas que acarrean sustancias para ingresar a través de las membranas.

Es a favor del gradiente de concentración, saturable sin gasto de energía.

Velocidad dependiente del número de proteínas y sitios de unión de ellas.

Transporte activo

Transporte xenobióticos no liposolubles, polares y de elevado peso molecular.

En contra de un gradiente con gasto de energía utilizando acarreradores membranales

Hay selectividad por las estructuras de los tóxicos

Inhibición competitiva por los tóxicos con estructura semejante o venenos.

Es importante en la eliminación de xenobióticos en el organismo.

Características de las vías de absorción

Vía oral

Los xenobióticos pueden ser ingeridos en el agua, alimentos o inhalados.

Absorción principalmente en estómago (pH ácido) y duodeno (pH neutro).

Xenobióticos ácidos, en medio ácido, son bien absorbidos.

Xenobióticos básicos, en medio ácido, mal absorbidos.

Absorción cuando hay baja ionización, liposolubilidad y peso molecular.

Vía pulmonar

Absorción de gases, vapores y partículas en el aire.

Tamaño influye en la zona de absorción o depósito

PM 5, 2.5, 1μ

Partículas más lentamente absorbidas que los gases

Liposolubilidad

Influye además de la frecuencia y profundidad respiratoria y ambiente de trabajo

CO, SO2, HAP, bien absorbidos

Absorción de gases y vapores depende de su solubilidad en la sangre y liposubilidad

Cloroformo

Vía cutánea

Xenobióticos cruzan por difusión pasiva

Liposolubilidad

Solventes orgánicos fácil absorción y acarrear otros tóxicos

Piel dañada influye en este tipo de absorción

Hexano, CCl4, insecticidas organofosforados absorbidos y tóxicos para el organismo.

Velocidad

Propiedades fisicoquímicas del tóxico

Peso molecular

Liposolubilidad

pH

Grado de ionización

Características del sitio de absorción

superficie y espesor

Flujo sanguíneo regional

pH del medio en caso de absorción intestinal

Las moléculas liposolubles, con menor  peso molecular y menor grado de ionización se absorben más fácilmente.

DISTRIBUCIÓN

Proceso en el que los xenobioticos son transportados a los diferentes tejidos corporales.

Se pueden distribuir en

Plasma sanguíneo

Líquido extracelular

Líquido intracelular

Fijación de los xenobióticos a las proteínas plasmáticas

Unión a la albúmina o globulinas

Proceso reversible y en equilibrio

La cantidad de X-P depende de su concentración en la forma libre, del número de sitios de fijación por mol de proteína y la concentración en el plasma.

Se unen mediante enlaces iónicos, puentes de H y fuerzas de Vander Waals

Hipoproteinemia, mayor tóxico libre, más toxicidad y viceversa

Los tóxicos en los tejidos, están en equilibrio con la fracción libre del plasma

Cantidad eliminada, liberación de la misma cantidad de almacenamiento

Xenobióticos que se almacenan en ciertos tejidos en mayor cantidad, distribución selectiva.

Volumen de distribución (Vd)

Es la relación entre la dosis ingerida y su concentración en plasma

Vd=D/C

Representa la amplitud con la que un xenobiótico se distribuye en el organismo.

Vd alto= almacenamiento en los tejidos.

Vd bajo= eliminación eficiente.

Depende de:

Liposolubilidad

Grado de ionización

Fijación a proteínas plasmáticas

Flujo sanguíneo regional

Barrera placentaria y hematoencefálica.

Barreras hematoencefálica

Barrera que separa la sangre del fluido cerebral en el SNC.

Esta formada por células endoteliales unidas mediante uniones estrechas y astrocitos.

Impide el paso de sustancia que pueden ser nocivas para el cerebro.

Barrera Placentaria

Formada por estructuras que separan la sangre materna de la sangre fetal.

Su función es impedir el paso de sustancias potencialmente nocivas de la madre hacia el feto.

Sin embargo muchos xenobióticos logran cruzarla.

Proceso en que se modifica la estructura molecular de los xenobióticos y su actividad biológica.

Se obtien en productos más polares (hidrosolubles) y diferetes al original.

La polaridad disminuye su difusión através de las membranas y aumenta su eliminación urinaria.

Las enzimas biotransformadoras están principalmente en el hígado y también en riñones, intestinos, pulmones, placenta plasma sanguíneo.

BIOTRANSFORMACIÓN

Proceso en que se modifica la estructura molecular de los xenobióticos y su actividad biológica.

Reacciones de biotransformación

Fase 1 (No síntéticas)

Transforman los xenobióticos lipofílicos en hidrofílicos (O H- y NH2)

Oxidación

Monooxigenasas del cit.P450 en microsomas.

Reducción

Reductasas del grupo Nitro del cit. P450 en microsomas y reductasa del azo (citoplasma).

Hidrólisis

Carboxilesterasas /amidasas en microsomas.

Hidratación

Hidratasa de epóxidos del cit P450 en microsomas

Fase 2 (Conjugación)

Se utilizan enzimas transferasa de:

Con ácido glucorónico

Con sulfato

Con glutatión

Con acetilo

Con aminoácidos

Con metilo

Familia de isoenzimas CYP450

Importante porque biotransforma la mayoría de los contaminantes ambientales.

Algunas biotransformaciones producen intermediarios más reactivos o radicales libres (bioactivación).

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