Vias De La Apoptoss

Todas las células contienen mecanismos intrínsecos que marcan la señal para la muerte o la supervivencia celular, y la apoptosis se produce por un desequilibrio en estas señales. Dado que la base de muchas enfermedades, como las enfermedades degenerativas y el cáncer, parece ser una apoptosis excesiva o defectuosa, existe un gran interés por aclarar los mecanismos de este tipo de muerte celular. Uno de los datos más llamativos encontrados es que los mecanismos básicos de la apoptosis, los genes y las proteínas que controlan el proceso y la secuencia de acontecimientos, se conservan en todos los organismos multicelulares. 38 De hecho, alguno de los hallazgos más espectaculares se han realizado a partir de observaciones en el nematodo Caenorhabditis elegans, cuyo desarrollo sigue un patrón de crecimiento celular seguido de muerte celular muy reproducible y programado. Los estudios de gusanos mutantes han permitido identifi car genes específi cos (llamados genes ced, que signifi can muerte celular anormal), que inician o inhiben la apoptosis y para los cuales se han descrito homólogos en mamíferos.

El proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de iniciación, durante la cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel catalítico, y otra fase de ejecución, durante la cual otras caspasas ponen en marcha la degradación de componentes celulares esenciales. La iniciación de la apoptosis tiene lugar gracias a señales procedentes de dos vías fundamentales: la vía intrínseca o mitocondrial y la vía extrínseca o iniciada por receptor ( fi g. 1-24 ). 42 Estas vías son inducidas por distintos estímulos y en ellas participan distintos grupos de proteínas, aunque existe cierta comunicación entre ellas. Ambas vías convergen en la activación de las caspasas, que son los mediadores reales de la muerte celular. La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis La vía mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las células de los mamíferos, y su papel en diversos procesos f i siológicos y patológicos está bien establecido. Esta vía de la apoptosis es consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas (inductores de muerte) en el citoplasma ( fi g. 1-25 ). 42 Las mitocondrias son orgánulos importantes porque contienen proteínas esenciales para la vida, como el citocromo c, pero algunas de estas proteínas inician el programa de suicidio de la apoptosis cuando se liberan al citoplasma (porque esto indica que la célula no está sana). La liberación de proteínas mitocondriales se controla mediante un equilibrio fi namente regulado entre los miembros pro- y antiapoptósicos de la familia de proteínas Bcl. 43 Esta familia se llama Bcl-2, fue reconocida como un oncogén en el linfoma B y es homóloga de la proteína Ced-9 de C. elegans. Existen más de 20 miembros de la familia Bcl y la mayor parte se comportan como reguladores de la apoptosis. Los factores de crecimiento y otras señales de supervivencia estimulan la producción de proteínas antiapoptósicas, entre las cuales destacan por su importancia Bcl-2, Bcl-x y Mcl-1. Estas proteínas residen normalmente en el citoplasma y en las membranas mitocondriales, donde regulan la permeabilidad de las mitocondrias e impiden la fuga de proteínas mitocondriales capaces de activar la muerte celular (v. fi g. 1-25A ). Cuando las células se quedan sin señales de supervivencia o sufren lesiones en el ADN y cuando las proteínas mal plegadas inducen estrés en el RE, se activan los sensores de lesión o estrés. Estos sensores son también miembros de la familia Bcl e incluyen las proteínas llamadas Bim, Bid y Bad, que contienen un «dominio de homología de Bcl-2» único (el tercero de los cuatro dominios de este tipo presentes en Bcl-2) y se llaman «proteínas exclusivamente BH3». Los sensores activan a su vez dos efectores fundamentales (proapoptósicos), Bax y Bak, que forman oligómeros que se insertan en la membrana mitocondrial y crean canales que permiten a las proteínas de la membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma. Las proteínas exclusivamente BH3 se pueden unir también a Bcl-2 y Bcl-x y bloquear su función. Al mismo tiempo, puede disminuir la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x. El resultado neto de la activación Bax-Bak acoplado a la pérdida de las funciones protectoras de los miembros de la familia antiapoptosis de Bcl es la liberación hacia el citoplasma de varias proteínas mitocondriales que pueden activar la cascada de las caspasas (v. fi g. 1-25B ). Una de estas proteínas es el citocromo c, bien conocido por su participación en la respiración mitocondrial. Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se liga a una proteína llamada Apaf-1 (factor 1 activador de la apoptosis, homólogo al Ced-4 de C. elegans ), que forma un hexámero parecido a una rueda que se ha denominado apoptosoma.44 Este complejo se puede ligar a la caspasa 9, la caspasa iniciadora clave de la vía mitocondrial, y la enzima separa las moléculas de caspasa 9 adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de autoamplifi cación. Otras proteínas mitocondriales, con nombres tan peculiares como Smac/DIABLO, entran al citoplasma, donde se unen a las proteínas citoplasmáticas que actúan como inhibidores f i siológicos de la apoptosis (las llamadas IAP) y las inactivan. La función normal de las IAP es bloquear la activación de las caspasas, incluidas las ejecutoras, como la caspasa 3, para mantener viva a la célula. 45,46 Por tanto, la neutralización de estas IAP permite que se inicie la cascada de las caspasas. Existen algunas pruebas de que la vía intrínseca de las caspasas se puede activar sin intervención de las mitocondrias. 47 La apoptosis se puede iniciar mediante la activación de las caspasas proximalmente a las mitocondrias y el consiguiente aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas serviría para amplifi

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