Interaccion Farmacologica

DABIGATRAN

DESCRIPCION

El dabigatran es un inhibidor directo específico, competitivo y reversible de la trombina, que se administra por vía oral. Está indicado en la prevención primaria de episodios tromboembólicos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla. Se presenta cono dabigraban etexilato, un pro-farmaco que libera el dabigatrán cuando es absorbido

Mecanismo de acción: El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. Dado que la trombina (una serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina. En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

Farmacocinética: después de la administración de una dosis oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas, constituye la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de etexilato es del 6,5%, aproximadamente. En los voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 0.5-2.0 horas. Después de dosis repetidas, cuando se alcanza el estado estacionario, las concentraciones de dabigatrán después de dosis de 220 mg son de 270 ng/ml (80-460 ng/ml.). A las 24 horas después de la última dosis, se detectan todavía concentraciones de 40 ng/ml. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.

Cuando se administra 1-3 horas después de la cirugía, la absorción de dabigatran es relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la administración en el periodo post-operatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento.

El dabigatrán se une moderamente a las proteínas del plasma (35%) y su volumen de distribución de 60-70L indica una distribución tisular moderada. Dentro del rango de dosis estudiadas, el dabigatrán muestra una farmacocética lineal, siendo la Cmáx. y el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas respecto al tiempo fueron proporcionales a la dosis. La semi-vida de eliminación es de 12-14 horas en voluntarios sanos y de 14-17 horas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor.

El dabigatran se metaboliza por conjugación produciendo 4 acilglucurónidos farmacológicamente activos que constituyen cada uno menos del 10% del dabigatrán total en plasma. El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular. El 85% de la dosis se elimina en la orina y 6% en las heces.

La biodisponibilidad del dabigatrán tras la administración oral es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min) que en los que no padecen insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de

10-30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor .

Toxicidad: En los estudios de fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/kg (5 veces las dosis máximas propuestas para eñ hombre). En ratas y conejos, las dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 superioeres a las de los pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales

En estudios pre y post natales, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembra.

Los estudios de carcinogenicidad con dabigatrán todavía no se han completado.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla

Administración oral

Adultos: La dosis recomendada de dabigatran es de 220 mg una vez al día administrados en 2 dosis de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas. posteriores a la realización de la cirugía con 110 mg yy debe continuarse posteriormente con 220 mg una vez al día durante 10 días en total.

Ancianos: La experiencia clínica en pacientes ancianos (>75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 administraciones de 75 mg

Niños: la seguridad y eficacia del dabigatran no han sido evaluados en niños menores de 18 años-

Prevención del ictus en la fibrilación auricular:

Adminisración oral

Adultos: se han administrado dosis de 110 y 150 mg de dabigatran durante 2 años. Las dosis de 110 mg mostraron una eficacia en lo que se refiere a ictus y mortalidad equivalente al tratamiento estándar con warfarina, mientras que las dosis de 150 mg fueron significativamente superiores a la warfarina

Insuficiencia renal: El tratamiento con dabigatran en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50

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