ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Los antagonistas de los receptores adrenérgicos inhiben la interacción de NE, EPI y otros fármacos simpaticomiméticos con los receptores α y β (figura 12-3). [pic 1]

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS α

El receptor adrenérgico α1 media la contracción de músculo liso arterial y venoso y músculo liso visceral. Los receptores α2 participan en la supresión de los impulsos simpáticos, incrementan el tono vagal, facilitan la agregación plaquetaria, inhiben la liberación de NE y ACh de las terminaciones nerviosas y regulan los efectos metabólicos (p. ej., supresión de la secreción de insulina e inhibición de la lipólisis) y la contracción de algunas arterias y venas. Algunos de los efectos clínicos más importantes de los agonistas del receptor a son los del aparato cardiovascula

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES α1

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS GENERALES. El bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 inhibe la vasoconstricción inducida por las catecolaminas endógenas; puede ocurrir vasodilatación en los vasos arteriolares de resistencia y las venas. El resultado es una caída de la presión arterial por disminución de la resistencia periférica; Para la mayoría de los antagonistas de los receptores α, los reflejos barorreceptores que incrementan la frecuencia y el gasto cardiacos, así como la retención de líquidos, se oponen al descenso de la presión arterial. Estos reflejos compensadores son excesivos si el antagonista también bloquea a los receptores α2 en las terminaciones nerviosas simpáticas periféricas, lo cual aumenta la liberación de NE y la estimulación de los receptores β1 postsinápticos en el corazón y en las células yuxtaglomerulares. El bloqueo de los receptores a1 puede aliviar algunos de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (BPH, benign prostatic hyperplasia).

COMPUESTOS DISPONIBLES

PRAZOSINA Y FÁRMACOS RELACIONADOS. Esta clase de antagonistas del receptor a tienen mayor utilidad clínica y ya casi han sustituido  a los antagonistas ALFA no selectivos de tipo haloalquilamina (p. ej., fenoxibenzamina) e imidazolina (p. ej., fentolamina). La prazosina es el antagonista selectivo a1 prototípico. La prazosina, doxazosina y tamsulosina se utiliza con frecuencia para el tratamiento de la hipertensión

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Los principales efectos de la prazosina resultan del bloqueo de los receptores α1 en arteriolas y venas, lo cual conduce a una caída de la resistencia vascular periférica y el retorno venoso al corazón. A diferencia de lo que ocurre con muchos vasodilatadores, la administración de prazosina casi nunca eleva la frecuencia cardiaca. Asimismo, reduce la precarga cardiaca y ejerce un pequeño efecto en el gasto y frecuencia cardiacos. También puede actuar en el SNC al suprimir impulsos simpáticos eferentes. La prazosina y los fármacos relacionados disminuyen las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos, en tanto que aumentan las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL). La prazosina se absorbe bien después de la administración oral, con una biodisponibilidad de 50 a 70% y concentraciones plasmáticas máximas 1 a 3 h después de una dosis oral. El compuesto se metaboliza en el hígado y una proporción pequeña se elimina sin cambio por los riñones. La semivida en plasma es de ~ 3 h. La dosis inicial debe serde 1 mg, por lo general al acostarse por la noche. La dosis se incrementa con base en la presión sanguínea, casi siempre se usan dosis de 1 a 5 mg dos veces al día.

TERAZOSINA. Este fármaco es un análogo estructural del fármaco anterior y es menos potente, pero conserva una gran especificidad por los receptores α1. La terazosina es más hidrosoluble que la prazosina y tiene una biodisponibilidad mayor (> 90%), una semivida más larga (12 h) y acción más prolongada a las dosis habituales (> 18 h). Se recomienda una dosis inicial de 1 mg. Las dosis se aumentan según sea la respuesta terapéutica; a fin de obtener un efecto máximo en la BPH, quizá se requieran 10 mg diarios.

DOXAZOSINA. La doxazosina, un análogo estructural de la prazosina, es un antagonista α1 muy selectivo, aunque no lo es entre los subtipos de los receptores α1. Tiene semivida larga (~ 20 h) y acción prolongada (36 h. La doxazosina se administra al inicio en dosis de 1 mg en el tratamiento de la BPH o la hipertensión. En la terapéutica prolongada de la BPH, la doxazosina puede tener acciones beneficiosas relacionadas con la apoptosis.

ALFUZOSINA. La alfuzosina es un antagonista del receptor a1 con afinidad similar por todos los subtipos del receptor a1. Se usa en el tratamiento de la BPH, pero no en el de la hipertensión. Su biodisponibilidad es 64%; tiene una semivida de 3 a 5 h. La dosis La dosis recomendada es una tableta de liberación extendida de 10 mg diarios, después de la misma comida cada día.

TAMSULOSINA. La tamsulosina es un antagonista del receptor α1 con cierta selectividad por los subtipos α1A y α1D, en comparación con el subtipo α en comparación con el subtipo α1B, y favorece el bloqueo de los primeros en la próstata. La tamsulosina es eficaz en el tratamiento de la BPH con poco efecto sobre la presión arterial. Se absorbe bien, tiene una semivida de 5 a 10 h y es objeto de metabolismo extenso por las CYP. Este fármaco puede administrarse a una dosis inicial de 0.4 mg. Un efecto adverso de la tamsulosina es la eyaculación anormal.

SILODOSINA. La silodosina muestra selectividad por el receptor α1A en detrimento del α1B. La UGT2B7 la metaboliza; la coadministración con inhibidores de esta enzima (p. ej., probenecid, ácido valproico, fluconazol) incrementa la exposición sistémica a la silodosina. Este compuesto está aprobado para el tratamiento de la BHP. Su principal efecto adverso es la eyaculación retrógrada (28% de los sujetos tratados). Está disponible en cápsulas de 4 y 8 mg.

EFECTOS SECUNDARIOS

Prazosina y sus congéneres es el de la primera dosis; 30 a 90 min después de la dosis inicial pueden aparecer hipotensión postural marcada y síncope. Los efectos secundarios inespecíficos (p. ej., cefalea, mareo y astenia) rara vez limitan el tratamiento con prazosina.

USOS TERAPÉUTICOS

Hipertensión. La prazosina y sus congéneres se utilizan en el tratamiento de la hipertensión  Insuficiencia cardiaca congestiva. Los agonistas del receptor a se han usado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, pero no son los fármacos de elección.

Hiperplasia prostática benigna (BPH). Los síntomas de BPH son obstrucción uretral que conduce a debilidad del chorro, frecuencia urinaria y nocturia. Los receptores α1 del músculo trígono de la vejiga y la uretra contribuyen a la resistencia a la eliminación de orina; la prazosina lo reduce. Los antagonistas selectivos de los receptores α1 son eficaces en la BPH porque relajan el músculo liso en el cuello vesical, la cápsula de la próstata y la uretra prostática. El tratamiento de combinación con doxazosina y finasterida disminuye mucho más el riesgo de progresión clínica total de la BPH que el tratamiento con cualquiera de los fármacos individuales.

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