RECEPTORES GABA/A

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                             CARRERA:              FARMACIA Y BIOQUÍMICA

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                               ASIGNATURA:              “FARMACOQUÍMICA”

                               TEMA:                           RECEPTORES GABA/A

•                        DOCENTE:                 ENRIQUE JUAREZ MOREYRA

                       ALUMNOS:          

• Arteaga Cribillero, Esther
• Cruz Rojas, Edgar[pic 7]
• Gastolomendo Tone, Paul

• Huauya Castillo, Lucy

• Rivas Plata Ramos, Lidia
• Rojas Rivera Vanesa
• Vargas Cortez, Cristian                [pic 8]

                               TURNO: NOCHE

INTRODUCCIÓN

El receptor GABAA es una proteína oligomérica transmembranal que se expresa en el sistema nervioso central. Pertenece a la familia de receptores ligados a canales iónicos, y su secuencia de aminoácidos muestra una identidad de secuencia significativa con otros receptores ligados a canales iónicos, como los nicotínicos de la acetilcolina, el receptor de glicina y el 5-HT3. El complejo macrorreceptor GABAA tiene en común con el resto de los receptores ionotrópicos que está conformado por cinco subunidades unidas por enlaces covalentes (formando un pentámero, en cuyo centro se formaría un canal iónico), contiene un extenso dominio N-terminal extracelular y los cuatro dominios transmembranales, de los que el M2 podría formar la pared del canal iónico, y entre M3 y M4 habría un supuesto lugar de regulación del receptor, cuya conformación dependería de la longitud de un bucle intracelular de longitud diferente según la subunidad. En el estudio de la composición del receptor se ha llegado a clonar algunas clases de subunidades e isoformas de estas subunidades del receptor GABAA en el cerebro de los mamí- feros, y la identidad de aminoácidos entre isoformas de la misma clase es del 70%, mientras que entre clases es del 30%.

II. MARCO TEÓRICO

GABA – A

Es un receptor ionotrópicos y ligando canal iónico . Su endógeno ligando es ácido γ-aminobutírico (GABA), el inhibidor importante neurotransmisor en el sistema nervioso central .Tras la activación, el GABA A receptor lleva a cabo selectivamente Cl - a través de su poro , lo que resulta en la hiperpolarización de la neurona. Esto provoca un efecto inhibitorio sobre la neurotransmisión.

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El sitio activo de la GABA A receptor es el sitio de unión para GABA. La proteína también contiene un número de diferentes sitios de unión alostéricos que modulan la actividad del receptor indirectamente. Estos sitios alostéricos son el blanco de varias otras drogas, incluyendo las benzodiazepinas, los esteroides neuroactivos , barbitúricos , etanol , anestésicos inhalados , y picrotoxin , entre otros

La estructura primaria del receptor GABA A revela que es miembro de una súper familia de canales iónicos activados por ligando, que incluye a los receptores nicotínicos para acetilcolina, receptores ionotrópicos para glutamato, glicina y 5HT3 receptores.

GABA A receptores se producen en todos los organismos que tienen un sistema nervioso. Hasta cierto punto los receptores se encuentran en tejidos no neuronales. Debido a su amplia distribución en el sistema nervioso de los mamíferos que desempeñan un papel en prácticamente todas las funciones cerebrales.

El complejo macrorreceptor GABA A tiene en común con el resto de los receptores ionotrópicos que está conformado por cinco subunidades unidas por enlaces covalentes formando un pentámero (2α, 2β y 1γ), en cuyo centro se formaría un canal iónico).

Los agonistas alostéricos como Benzodiazepinas se unen a la subunidad γ, los barbitúricos y etanol a β en distinta zona. La unión del etanol aumenta el tiempo de apertura del canal GABA-A. Cada subunidad contiene varias isoformas y se combina de diversas formas en distintas zonas cerebrales.

Entre los moduladores conocidos de la acción del GABA tenemos el catión divalente de cinc (Zn+2), que es abundante en el cerebro y particularmente en las fibras musgosas del hipocampo. Se sabe que este ion se encuentra en las vesículas sinápticas de estas fibras y se ha sugerido que se libera al espacio sináptico junto con el neurotransmisor34. Su acción en los receptores GABAA es de carácter inhibitorio, y la sensibilidad del receptor al Zn+2 está influida por el tipo de subunidad 35, y son más sensibles a 4, 5 o 6 frente a 1 32. Mediante procedimientos de mutagénesis, Fisher36 ha demostrado recientemente que el residuo aminoacídico causante de esta alta afinidad de la subunidad 5 por el catión Zn+2, es la His195 en el dominio extracelular N-terminal, por tanto este aminoácido desempeña un papel determinante en la sensibilidad del receptor GABAA/5 a la acción moduladora del Zn2+. En cuanto a las posibles funciones del receptor GABAA que contiene 5 y cuya expresión mayoritaria se da en el hipocampo, podemos recordar que el input excitatorio llega al hipocampo principalmente mediante la vía perforante (glutamatérgica). Ésta se origina en la capa II del córtex entorrinal y hace sinapsis sobre las células granulares del giro dentado. El GABA, que es la principal influencia inhibitoria en las neuronas piramidales en CA1, CA2 y CA3, desarrolla su influencia inhibitoria en esta vía excitatoria. Por tanto, antagonizar la actividad gabaérgica en el hipocampo podría pensarse que mejorará la función hipocampal y, por tanto, la función cognitiva. El hipocampo recibe también inputs noradrenérgicos provenientes del locus coeruleus, serotonérgico del núcleo del rafe y dopaminérgico del área tegmental ventral. La coexpresión de receptores GABA que contienen la subunidad 5 con receptores de esos neurotransmisores, junto con los de glutamato, podría indicar una notable influencia del input gabaérgico en este sistema. Esta interacción podría estar bastante afectada por la presencia de receptores que contengan la subunidad 5 en interneuronas de múltiples tipos. La distinta localización de la subunidad 5 en los distintos tipos celulares indica que estos receptores GABAA podrían tener un papel en la cognición. Así, Collinson et al15 observaron en ratones knock-outs para la subunidad 5 un mejor aprendizaje espacial y una facilitación de los potenciales evocados en la región CA1 hipocampal en comparación con el grupo control. Igualmente, la administración de un agonista selectivo inverso para los receptores 5/GABA-A incrementa la capacidad de aprendizaje en diferentes tareas, como el laberinto acuático de Morris16 y en otras variantes de la misma prueba14. Por otro lado, Yee et al13 encontraron que los receptores 5/GABA-A están involucrados en el condicionamiento aversivo y apetitivo, así como en la extinción del condicionamiento del miedo en ratones mutantes para dichos receptores. Asimismo, una característica de los receptores GABAA que contienen la subunidad 5 en la región hipocampal es su relativa conservación en los enfermos de Alzheimer, por lo que se los considera menos sensibles a los procesos neurodegenerativos que a otros sistemas de neurotransmisión, como la serotonina o el glutamato. No obstante, es posible que la buena preservación de estos receptores en el cerebro de estos pacientes se deba a que su mayor expresión tiene lugar en las células granulares del giro dentado, que son el elemento celular menos afectado en el hipocampo

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Es una Glucoproteína heteropentamérica de 275 kD que da forma al ionóforo Cl- y a una serie de sitios de fijación para el GABA y una serie de moléculas que regulan su actividad.(1) Se han encontrado en diferentes estudios seis clases de subunidades polipeptídicas: α ,β,γ,δ, ε, ρ las que a su vez presentan variantes: α (1-6),β(1-4),γ(1-4),δ1, ε1, ρ(1-3) . El subtipo que más comúnmente se encuentra en el cerebro es el (α1)2(β2)2(γ 2)1.(2,3) La diversidad de receptores se genera principalmente por la variabilidad de las subunidades α yβ, por ejemplo: Se han logrado identificar, los genes que codifican el receptor GABA A, los que se encuentran ubicados en diferentes cromosomas. 

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El receptor GABA es una estructura compleja que incluye al receptor GABAérgico propiamente dicho, al receptor endógeno de las benzodiacepinas y el canal iónico que, como neurotransmisor inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), así como la GABA-modulina, una proteína de enlace entre las estructuras principales, es decir, ente el receptor GABA y el receptor benzodiacepínico. La GABA-modulina bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando esta proteína deja de actuar, ambos receptores se complementan abriendo el canal del Cl. Una de las hélices contiene histidina y arginina, las cuales repelen el paso de cationes por su carga positiva y favorecen el paso del cloro Existen relativamente pocos receptores in vivo. Puede ser que muchos tipos de receptores puedan existir y sean funcionalmente equivalentes. Sus diferentes subunidades pueden proveerles funciones diferentes tales como modulación de ligandos endógenos o de sistemas de segundos mensajeros, localización subcelular o diferencias a largo plazo en la expresión de receptores de superficie. Esta heterogeneidad ocurre por diferentes vías que limitan la expresión del receptor. Posibles mecanismos incluyen una expresión temporal en regiones específicas del cerebro Sin embargo, diferentes tipos de neuronas expresan múltiples ARNm para subunidades de receptor simultáneamente; lo que sugiere la presencia de mecanismos subcelulares para el ensamblaje del receptor los cuales se han logrado identificar en algunas subunidades Bollan y colaboradores han logrado identificar diferentes señales que pueden estar implicadas en la forma en que se expresan los receptores GABA A.

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