RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS

RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS

Los receptores acoplados a enzimas son proteínas transmembrana que presentan sus dominios de unión al ligando en la superficie exterior de la membrana plasmática. Sin embargo, en lugar de asociarse con una proteína G, el dominio citoplasmático del receptor actúa por sí mismo como una enzima o forma un complejo con otra proteína que actúa como enzima. Los receptores asociados con enzimas se descubrieron por su participación en las respuestas a las proteínas de señalización extracelular (factores de crecimiento) que regulan el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células en los tejidos animales. La mayoría de estas proteínas señalizadoras funcionan como mediadores locales y pueden actuar en concentraciones muy bajas (alrededor de 10-9 a 10-11 M). las respuestas a ellas suelen ser lentas (del orden de horas) y requieren muchos pasos de transducción intracelular que, finalmente, inducen cambios de la expresión génica.

Estos receptores también pueden mediar reconfiguraciones rápidas y directas del citoesqueleto, lo controla el modo en que la célula cambia de forma y se mueve. Con frecuencia, las señales extracelulares para estas modificaciones de la arquitectura no son proteínas señalizadoras con capacidad de difusión, sino proteínas unidas a las superficies sobre las que avanza la célula. Las alteraciones del crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la migración celular son fundamentales en el cáncer, las anormalidades de la señalización a través de receptores acoplados a enzimas desempeñan un papel importante en la aparición de este tipo de enfermedades.

La más grande clase de receptores acoplados a enzimas está compuesta por aquellos cuyo dominio citoplasmático funciona como una proteincinasa de tirosina, que fosforila las cadenas laterales de tirosina de determinadas proteínas intracelulares. Estos receptores se denominan receptores tirosincinasa (RTK)

LOS RTK ACTIVADOS RECLUTAN UN COMPLEJO DE PROTEÍNAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR

Para funcionar como transductor de señales un receptor acoplado a enzimas debe poner en funcionamiento la actividad enzimática de su dominio intracelular (o de una enzima asociada) cuando una molécula de señalización externa se une a su dominio extracelular. A diferencia de los GPCR de 7 segmentos un RAE suele tener solo un segmento transmembrana, que se considera que abarca la bicapa lipídica como una hélice α simple. Como una hélice α simple no es adecuada para transmitir un cambio de conformación a través de la bicapa, los receptores acoplados a enzimas tienen una estrategia distinta en la transducción de la señal extracelular. En muchos casos, la unión de la molécula señalizadora determina que dos moléculas receptoras se aproximen entre sí en la membrana y formen un dímero. El contacto entre las colas intracelulares de los dos receptores adyacentes activa su función de cinasa y cada receptor fosforila al otro. En el caso de los RTK, la fosforilación se produce en tirosinas especificas localizadas en la cola citosólica de los receptores.

Después, la fosforilación de las tirosinas desencadena el ensamblaje de un elaborado complejo de señalización intracelular en las colas de los receptores. Las tirosinas recién fosforiladas actúan como sitios de unión para toda una variedad de proteínas de señalización intracelular: quizá hasta 10 o 20 moléculas diferentes. Algunas de estas proteínas son fosforiladas y activadas al unirse al receptor y después propagan la señal; otras funcionan solo como adaptadores, que acoplan el receptor a otras proteínas de señalización, lo que ayuda a construir el complejo de señalización activo. Todas estas proteínas de señalización intracelular tienen un dominio de interacción especializado capaz de reconocer tirosinas fosforiladas específicas. Dominios proteicos similares permiten que las proteínas de señalización intracelular reconozcan los lípidos fosforilados que se producen en una membrana en respuesta a ciertas señales.

Mientras persisten, los complejos proteicos ensamblados en las colas citosolicas de los RTK pueden transmitir la señal a lo largo de varias vías de forma simultánea a muchos destinos dentro de la célula, lo que activa y coordina los numerosos cambios bioquímicos necesarios para desencadenar una respuesta compleja, como la proliferación celular. Para ayudar a terminar con la respuesta, las fosforilación de tirosinas son revertidas por tirosinfosfatasas, que eliminan los fosfatos que se habían agregado a las tirosinas de los RTK.

LA MAYORÍA DE LOS RTK ACTIVA LA GTPASA MANOMÉRICA RAS

Los RTK activos reclutan muchos tipos de proteínas de señalización intracelular. Uno de los integrantes clave de estos complejos de señalización es Ras, una pequeña proteína de unión GTP unida por medio de una cola lipídica a la cara citoplasmática de la membrana plasmática. Casi todos los RTK activas a Ras, incluidos los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que median la proliferación celular en la cicatrización de las heridas, y los receptores del factor de crecimiento nervioso (NGF), que evitan la muerte de ciertas neuronas durante el desarrollo del sistema nervioso.

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