CICLOOXIGENASA

INTRODUCCION

Entre 1989 y 1992 se llevó a cabo la investigación que condujo al descubrimiento de las dos isoformas de la ciclooxigenasa: la COX-1 y la COX-2, enzimas con alrededor de 600 aminoácidos cada una. Ahora se sabe que la COX-1 y la COX-2 difieren en un solo aminoácido aunque los sitios activos de las enzimas son idénticos. Para algunos autores podría existir una tercera isoforma: la COX-3, radicada en el cerebro, mientras que para otros no sería más que la COX-2 pero con funciones más propias de la COX-La Ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina-endoperóxidosintasa, es una enzima que permite al organismo producir unas sustancias llamadas prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Concretamente cataliza la reacción:

Esta enzima puede actuar como dioxigenasa o como peroxidasa. Se une a un grupo hemo por cada subunidad que es un homodímero. Es unaproteína de membrana periférica situada en la membrana de los microsomas y del retículo endoplasmático. Es inhibida por los antiinflamatoriosno esteroideos (AINE) como la aspirina.

Las drogas analgésicas antipiréticas antiin-flamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura químicadiferente que tienen como efecto primarioinhibir la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones farmacológicas y efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados. Debido a esto también son llamadas drogas ”tipo aspirina”; otra denominación común para este grupo de agentes es el de “AINEs” (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas “anticicloxigenasa” debido a que inhiben esta enzima, responsable de la síntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la producción de fiebre, dolor e inflamación.

LAS CICLOOXIGENASAS

 Ciclooxigenasa 1 (COX1).

Tiene como función la regulación de la proliferación de las células normales o neoplásticamente transformadas. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal. Participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el endotelio vascular. Se encuentra asociada al retículo endoplásmico de las células. Se han descrito dos pequeñas isoformas (PCOX-1a y PCOX-1b) de la COX-1. Estas proteínas derivan de un splicing alternativo del RNA mensajero del gen de la COX-1.1

BIOQUIMICA

La PTGS1 es una proteína periférica de membrana y cataliza reacciones de oxigenación y peroxidación. Existen dos isoenzimas de la PTGS, una constitutiva, PTGS1, y otra inducible, PTGS2, que son reguladas y distribuidas a nivel tisular de manera diferente.

ESTRUCTURA

La estructura de la COX-1 procedente de vesículas seminales de carnero se pudo resolver mediante cristalografía de rayos X en 1994. En el cristal aparece como un dímero, y en cada uno de los monómeros se pueden distinguir 3 dominios:

• El primer dominio (residuos 33-72) forma un pequeño módulo compacto que es similar al factor de crecimiento epidérmico.

• El segundo dominio (residuos 73-116) forma una espiral en el sentido de las agujas del reloj de cuatro segmentos alfa-helicoidales a lo largo de una cara de la proteína. Este es el dominio de unión a la membrana. Los segmentos helicoidales son anfipáticos, con la mayor parte de sus residuos hidrofóbicos orientados hacia fuera de la proteína, donde pueden interaccionar con una de las capas lipídicas de la membrana (proteína monotópica).

• El tercero (residuos 117-583) es el dominio catalítico, una estructura globular que contiene los centros activos ciclooxigenasa y peroxidasa.

El centro activo peroxidasa incluye un grupo hemo. El Fe3+ que se encuentra en el centro de este grupo hemo está coordinado por His-388 y por His-207. El centro activo ciclooxigenasa se encuentra al fondo de un estrecho túnel o canal hidrofóbico. Tres de las hélices alfa del dominio de unión a la membrana están en la entrada de este túnel. Las paredes del túnel están definidas por cuatro hélices alfa, formadas por los residuos 106-123, 325-353, 379-384 y 520-535. Al fondo de este canal hidrofóbico se encuentra un importante residuo catalítico, la Tyr-385. La actividad peroxidasahemo-dependiente está implicada en la formación de un radical Tyr-385, que es necesario para desempeñar la actividad ciclooxigenasa.

FUNCIONES

La cicloogixenasa-1 (COX-1) regula la angiogénesis en las células endoteliales y es inhibida por los antiinflamatorios no esteroideos, tales como la aspirina.3 Las investigaciones recientes han demostrado que la inhibición de la COX-1 y no necesariamente la función antiagregatoria plaquetaria, es la principal razón por la que la aspirina es tan efectiva en la reducción de los eventoscardíacos.4 Se cree que la COX-1 está involucrada en la señalización celular que mantiene la homeostasis en los tejidos. Los procesos de empalmes alternativos del gen PTGS1 produce dos variantes transcripcionales llamados COX-1 y COX-3. La expresión de estas dos variantes es regulada por citoquinas y factores de crecimiento.

EFECTOS SECUNDARIOS

El cuerpo produce dos tipos de ciclooxigenasas, la COX-1 y la COX-2 y ambas tienen funciones distintas. La COX-1 participa en la señalización celular para mantener la homeostasis en el cuerpo, principalmente en la mucosa gástrica, donde cumplen funciones de protección gastrointestinal, en el riñón y en las plaquetas.8 Por su parte, la COX-2 participa en la señalización que conlleva a inflamación y dolor. La aspirina realiza su acción inhibitoria en ambas moléculas, por ello, el uso de la aspirina puede traer complicaciones adversas, como sangramiento en elestómago. Las nuevas drogas calmantes del dolor ejercen sus funciones sobre el COX-2 dejando libre al COX-1, aliviando el dolor sin los efectos secundarios asociados a la administración de la aspirina.9

• Ciclooxigenasa 2 (COX2).

Tiene como función mediar en los procesos de inflamación y en la señalización por prostanoides. La COX-2 se expresa tras inducción inflamatoria, aunque es constitutiva en SNC y riñón.2 La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interferón γ, factor de necrosis tumoral α, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso

...