Enhanced CREB Y DARPP-32 Fosforilación En El núcleo Accumbens Y CREB, ERK, Y GluR1 Fosforilación En El Hipocampo Dorsal Está Asociada Con La Cocaína Acondicionado Comportamiento De Preferencia De Lugar

Enhanced CREB y DARPP-32 fosforilación en el núcleo accumbens y CREB, ERK, y GluR1 fosforilación en el hipocampo dorsal está asociada con la cocaína acondicionado comportamiento de preferencia de lugar

Thomas F. Trope , * †Barry E. Kosofsky*, ‡ y Anjali M. Rajadhyaksha* ‡

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Abstracto

Medio Ambiente inducida por la recaída es una preocupación importante en adicción a las drogas debido a las fuertes asociaciones formadas entre recompensa de las drogas y el medio ambiente. Cocaína acondicionado lugar de preferencia es una herramienta ideal experimental para examinar las adaptaciones en las vías moleculares que se activan en la re-exposición a un ambiente previamente asociado con la recompensa de drogas. Para comprender mejor el mecanismo de cocaína acondicionado preferencia de lugar hemos utilizado el análisis de Western blot para examinar los cambios en la fosforilación de la proteína de cAMP respuesta elemento vinculante (CREB), la dopamina y el AMP cíclico-regulado fosfoproteína 32 (DARPP-32), extra- celular señal regulada quinasa (ERK) y GluR1, clave sustratos moleculares alterados por la cocaína, en el núcleo accumbens (NAc) y el hipocampo dorsal (DHC) de ratones C57BL / 6. Nuestros estudios revelaron que la re-exposición de ratones a un entorno en el cual se les dio anteriormente cocaína resultó en niveles incrementados de Ser133 fosfo-CREB y Thr34 fosfo-DARPP 32-con una disminución correspondiente en Thr75 fosfo-DARPP-32 en el NAc. En DHC hubo aumento en los niveles de fosfato CREB, Thr183/Tyr185 fosfo-ERK y Ser845 fosfo-GluR1. Estos datos sugieren que la formación de asociaciones contextuales drogas recompensa implica la contratación del circuito DHC-NAc con activación de la vía DARPP-32/CREB en el NAc y la vía de ERK / CREB en la DHC.

Palabras clave: cocaína, cocaína acondicionado lugar de preferencia, el AMP cíclico respuesta elemento vinculante proteína, la dopamina y el AMP cíclico-regulado fosfoproteína 32, hipocampo dorsal, el núcleo accumbens

La exposición a drogas de abuso usurpar la recompensa normal y los mecanismos de aprendizaje del cerebro que causa cambios en la transducción de señal de mala adaptación molecular vías que conducen al estado adictivo. La adicción se caracteriza por el uso compulsivo de la droga, y conlleva un alto riesgo de recaída cese siguiente ( Hyman 2005 ; .Hymanet al 2006 ). Neuronas de dopamina mesolímbica del área tegmental ventral (VTA) que se proyecta para el núcleo accumbens (NAc) servir como el circuito de recompensa cerebral primario, a través de conexiones con el cuerpo estriado, la corteza prefrontal medial y el hipocampo, que media en el aprendizaje y la memoria y los comportamientos dirigida a la meta ( Kelley 2004 ). Un ensayo de comportamiento ampliamente utilizado en la investigación preclínica abuso de drogas es la cocaínaacondicionado lugar de preferencia (CPP). CPP utiliza las vías de recompensa naturales de la NAC y las vías de aprendizaje y la memoria en el hipocampo dorsal (DHC) que permite la capacidad de aprender asociaciones entre los efectos gratificantes, eufóricos de las drogas de abuso con un entorno específico mediante el emparejamiento repetido de los dos ( Bardo 1998 ; Bardo y Bevins 2000 ; Meyerset al 2003. ).

Los cambios en la función y la expresión de genes y proteínas específicas que se muestran que la base de los cambios persistentes y generalizadas neurobiológicos y conductuales que caracterizan la adicción han arrojado luz sobre los mecanismos de las propiedades adictivas de las drogas de abuso. De particular interés es el factor de transcripción de la proteína de respuesta a cAMP elemento de enlace (CREB), que, después de la fosforilación en Ser133, activa la expresión génica mediante la unión de elementos CRE en regiones promotoras de otras proteínas y factores de transcripción que median la plasticidad neural ( Berke y Hyman 2000 ; Hyman y Malenka 2001). Cocaína y otras drogas de abuso aumentan la fosforilación de CREB en el NAc ( Brami-Cherrieret al. 2005 ) y el hipocampo ( Kuoet al. 2007 ) después de la exposición aguda, lo que sugiere CREB mediada por las vías tienen un papel en la alteración de la respuesta a la exposición al fármaco posterior. Por otra parte, CREB en el NAc ha estado directamente implicado en las propiedades gratificantes de la cocaína ( Carlezonet al 1998. ; Walters y Blendy 2001 ). En el DHC aumento de la actividad de CREB se observa siguientes tareas de capacitación y estímulos que provocan la memoria ( Taubenfeldet al. 1999 ) afines al ensayo CPP, y el aumento de la fosforilación de CREB DHC facilita el aprendizaje a largo plazo asociativa ( Brightwellet al. 2007 ).

Las vías moleculares que contribuyen al grado de fosforilación de CREB en Ser133 son diversos y controlados por un número de quinasas y fosfatasas que varían con la región del cerebro. En el NAc y el hipocampo se CREB fosforilada en Ser133 directamente por la activación de cAMP de la proteína quinasa A (PKA) ( González y Montminy 1989 ), y ERK activación de p90 quinasa ribosomal (RSK) y mitógeno activadas por estrés y vías de la quinasa de proteínas (MSK ) ( Xinget al 1996. ; Deaket al 1998. , Mayr y Montminy 2001 ), quinasas implicadas en la formación relacionada con la recompensa como CPP ( Valjentet al 2000. , Auto 2004 ; Miller y Marshall 2005 ; Fergusonet al 2006. ). En la NAC, la exposición aguda de cocaína activa los receptores de dopamina D 1 que inducen la fosforilación de CREB directamente por PKA activación ( Hyman y Malenka 2001 ; Nestler 2001 ). La exposición aguda de cocaína también activa ERK conduce a la fosforilación de CREB ( Valjentet al 2000. ; Brami-Cherrieret al 2005. ).

Otro importante regulador de la fosforilación de CREB es de dopamina y AMP cíclico regulado fosfoproteína 32 (DARPP-32). En el NAc DARPP-32 está regulada por la PKA y Ca 2 + vías de señalización ( Halpainet al 1990. ; Svenningssonet al 2004. ). PKA mediada por fosforilación de Thr34 conduce a aumentos en Ser133 fosforilación de CREB a través de la inhibición de la proteína fosfatasa 1 mientras que la fosforilación de Thr75 convierte DARPP-32 en un inhibidor de PKA niveles decrecientes de Ser133 fosforilación de CREB ( Nairnet al. 2004 ).

El estudio actual explorado los sustratos moleculares activados en el NAc y de DHC tratados con cocaína ratones que fueron reintroducidos en un entorno en el cual se les dio anteriormente cocaína (cocaína-pareados) o solución salina (cocaína-desapareado) 2 días después de la prueba CPP. Se encontró que apareadas cocaína

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