Productos naturales y el modelo de la proteína acetilcolina en el diseño de receptores nicotínicos selectivos

Palmer Taylor Department of Pharmacology

Productos naturales y el modelo de la proteína acetilcolina en el diseño de receptores nicotínicos selectivos

Historia

La historia de los receptores nicotínicos se remonta a 1901, cuando Langley  propone que la conección entre nervios y músculos es química.

Posteriormente, Langley y Elliot en 1905, exponen que existe una sustancia receptora, sin embargo, no es hasta 70 años después, que en 1970 Chaneux et al logran bloquear los receptores tan bien, que fue imposible quitar aquellos agonistas. Este descubrimiento se llevó a cabo gracias a la utilización de la α-bungarotoxina.

En 1973 Karlin y Cowburn clasificaron los receptores de acuerdo a su afinidad por ciertos ligandos.

Neil Moran, en 1967 propone en Los Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, que los receptores de las células no se encuentran dentro de la célula, sino en la superficie de esta.

En el periodo de 1905 al 2016, los avances en los descubrimientos de los receptores fueron impresionantes, ya que se logró conocer la estructura química de un gran número de receptores farmacológicos, y se tiene la esperanza de que para este año, sea posible conocerlos todos.

Clasificación

Estos se clasifican en:

1. Canales iónicos pentaméricos activados por ligando: como los de la acetilcolina.
2. Canales iónicos tetraméricos activados por ligando: como los receptores de glutamato.
3. Canales iónicos activados por voltaje: como los canales de sodio, potasio y calcio.
4. Receptores acoplados a proteína G: como los muscarínicos, adenérgicos, etc.

La mayoría de las drogas actúan sobre receptores, y muchos de estos son canales iónicos. Estos no solo son críticos para la transmisión sino que también sirven como moduladores de fármacos.

Estructura del AchBP

El AchBP es un subrogado estructural del dominio del reeptor que funciona como ligando del nAChr. Lo que sucede es que la sustancia entra a un bucle específico de la estructura de este receptor. Este contiene 3 subunidades que son: 1. Un dominio extracelular. 2. 4 regiones que aumentan el tamaño de la membrana. 3. Las combinaciones heteroméricas α,β, constituyen la mayoría de los receptores neuronales.

Estas estructuras son complejas ya que necesitan ser capaces de mandar señales de conformación para poder abrir el canal.

Se vuelven aún mas complejas  dado que la mayoría de los receptores tienen subunidades que no son idénticas.

Diseño de fármacos

El diseño de fármacos basados en la estructura de los receptores puede dividirse en:

1. Clásicos: agonistas y antagonistas.
2. Sustancias tóxicas: pétpidos. Muchas especies actúan al inhibir o estimular estos receptores, para poder aventajar a su presa. Un ejemplo sería el veneno de la cobra.
3. Insecticidas: neonicotinoides. Estos poseen una toxicidad selectiva, por lo que no inhiben los receptores en mamíferos.
4. Ligandos diseñados para el diagnóstico: se juntan técnicas como la espectroscopía y la espectrometría de masa con cristalografía.
5. Síntesis basada en la estructura: cuadro congelado, click chemistry.

Productos naturales

Los productos naturales ofrecen una gran gama de sustancias con propiedades importantes sobre los receptores nicotínicos.

Tenemos a la nicotina, a la anabasina y a la epibatidina, que es obtenida de las ranas y funciona como analgésico, pero es tóxico para los seres humanos.

Otro ejemplo es la lofotoxina, presente en los corales. Esta toxina paraliza a los peces que intentan comerse el coral.

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