Tolerancia

Tolerancia

Tolerancia a antígenos propios. La tolerancia inmunológica se refiere a un estado de falta de respuesta específica para un determinado antígeno, que es inducido por la exposición previa a dicho antígeno. Aunque puede inducirse tolerancia frente a antígenos no propios, el aspecto más importante es la autotolerancia, por la que se evita que el organismo desarrolle una respuesta inmunitaria contra sí mismo. El potencial para atacar a las propias células surge porque el sistema inmunitario genera al azar una gran diversidad de receptores antígeno-específicos, algunos de los cuales son autorreactivos. Las células portadoras de esos receptores deben eliminarse, funcional o físicamente. La autorreactividad se impide en virtud de procesos que tienen lugar durante el desarrollo, en vez de ser consecuencia de una programación genética. Por lo tanto, es evidente que la discriminación entre "lo propio y lo no propio" se aprende durante el desarrollo, y el yo inmunológico debe abarcar todos los epitopos codificados en el ADN del individuo; todos los demás epitopos se consideran no propios. La estructura de una molécula no determina la capacidad de distinguir entre lo propio y lo extraño. Hay otros atributos distintos de los estructurales entre los que están el momento en que los linfocitos se enfrentan por primera vez con los epitopos, el sitio de dicho encuentro, la naturaleza de las células que presentan a los epitopos y la producción por parte de éstas de moléculas coestimuladoras que influyen sobre la capacidad de respuesta de los linfocitos.

Mecanismos de tolerancia centrales y periféricos. La tolerancia es específica a nivel inmunitario y, por lo tanto, puede deberse a la eliminación o inactivación de los linfocitos T o B específicos para ese antígeno. La tolerancia frente a los antígenos propios es un proceso que se adquiere de forma activa o que se aprende, en la que bien se evita que los linfocitos potencialmente autorreactivos adquieren la capacidad de responder a los antígenos propios, o se les inactiva después de encontrarse con ellos. Los linfocitos inmaduros son más sensibles a la inducción de tolerancia que las células maduras. Los estadios sensibles a la tolerancia de la maduración del linfocito se limitan en gran medida a los órganos linfoides generadores: el timo para las células T y la médula ósea para las células B. Los antígenos presentes, normalmente en estos órganos son antígenos propios, porque los antígenos extraños que penetran desde el ambiente externo son capturados y presentados a los órganos linfoides periféricos, como los ganglios linfáticos y el bazo. Por lo tanto, los linfocitos inmaduros se encuentran normalmente sólo con antígenos propios, con lo que los clones de linfocitos cuyos receptores sean específicos para estos antígenos propios se volverán tolerantes. A este proceso se le ha llamado también "tolerancia central". Este proceso asegura que los linfocitos que alcanzan la madurez funcional, dejan los órganos linfoides generadores y pueblan los tejidos periféricos, estén libres de clones que puedan responder a antígenos propios. Los linfocitos autorreactivos que escapan de este proceso de selección y maduran, pueden inactivarse después como resultado del encuentro con antígenos propios en condiciones que favorezcan la tolerancia en lugar de la activación. Estos procesos tienen lugar en los tejidos periféricos y se llaman por ello " tolerancia periférica".

Los principales mecanismos de la tolerancia en los clones de linfocitos específicos para el antígeno son la eliminación clonal y la anergia clonal. Tanto la eliminación como la anergia, son inducidas por la unión de los antígenos a sus receptores específicos. La tolerancia frente a proteínas propias se debe principalmente a la eliminación o anergia de los linfocitos T reactivos frente a ellas. Debido a que las respuestas de anticuerpos frente a los antígenos proteícos depende de las células T cooperadoras, la tolerancia de la célula T puede ser suficiente para evitar la producción de anticuerpos. Las células B específicas para antígenos protéicos propios pueden sobrevivir si los antígenos están presentes a concentraciones bajas, pero estas células B serán incapaces de producir anticuerpos de alta afinidad si las células T cooperadoras específicas se eliminan o son anérgicas. Sin embargo, las proteínas propias son capaces de inducir tolerancia en la célula B si están presentes a concentraciones elevadas. Además los antígenos propios que no dependen de la célula T, como los polisacáridos y los glucolípidos, deben inducir directamente la tolerancia de la célula B.

Los linfocitos T con un TCR de baja o intermedia avidez por el complejo MHC-péptido propio, se seleccionan positivamente y maduran hacia linfocios T CD4+ ó CD8+. Aquellos linfocitos cuya TCR interacciona con alta avidez por

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