Alzheimer

GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia, es una enfermedad compleja en la que factores ambientales y genéticos interactúan para dar lugar al fenotipo final. Existen tres genes que se han asociado a formas preseniles autosómicas dominantes de la enfermedad: el gen que codifica para la proteína precursora del péptido beta-amiloide y los genes de las presenilinas (PSEN1 y PSEN2). Un cuarto gen, el gen de la apolipoproteína E, es el único gen mayor de susceptibilidad para las formas, tanto esporádicas como familiares, tardías, de Alzheimer. Aunque se han realizado miles de estudios genéticos, se conoce poco sobre la arquitectura genética del Alzheimer. Aun así, en los últimos tres años ha habido un salto cualitativo extraordinario gracias a la utilización de las novedosas tecnologías de genotipado masivo, las cuales han permitido un análisis exhaustivo del genoma.

El factor de riesgo más importante relacionado con el Alzheimer es el envejecimiento, el segundo factor de riesgo es la historia familiar de enfermedad. Aproximadamente el 40% de los individuos afectos presenta historia familiar de Alzheimer, y los estudios epidemiológicos señalan que el riesgo de padecer esta enfermedad en un individuo con un familiar de primer grado afecto es de dos a tres veces superior al de la población general. De igual manera, estudios llevados a cabo con gemelos indican que la concordancia de enfermedad en gemelos monocigóticos es del 40-50%, mientras que en los dicigóticos baja al 10-50%. Por último, los análisis de heredabilidad en el Alzheimer muestran que ésta estaría en el rango del 60-80%; no hay duda sobre la existencia de factores genéticos de riesgo de la enfermedad.

Una de las maneras en las que se puede dividir el Alzheimer es dependiendo su edad de inicio:

- Anterior a los 60 años (formas tempranas): representan sólo del 1-6% de los enfermos.

- Posterior a la séptima década (formas tardías)

Formas tempranas de Alzheimer

Aproximadamente en el 60% de las formas tempranas de Alzheimer existe una historia familiar de enfermedad, y en el 13% la mitad de la descendencia tiene la enfermedad. Los estudios indican que hay tres genes que la pueden causar:

- el gen que codifica para la proteína precursora del péptido à-amiloide (APP)

- el gen de la presenilina 1 (PSEN1)

- el gen dela presenilina 2 (PSEN2)

Gen APP

En el año 1987, el estudio genético de familias con segregación autosómica dominante de la enfermedad permitió el primer ligamiento genético en el brazo largo del cromosoma 21. El hecho de que en la misma región cromosómica se localizara el gen que codifica la proteína mayoritariamente presente en las placas seniles de cerebros enfermos (el péptido à-amiloide) dio lugar al descubrimiento, en 1991, de las primeras mutaciones en APP, las cuales se relacionaban con el Alzheimer familiar. Estas mutaciones se encuentran ubicadas en regiones críticas para el procesamiento fisiológico de la proteína precursora del amiloide y, por consiguiente, alteraciones dentro de estos dominios afectarán significativamente el metabolismo normal de APP.

Genes PSEN1 y PSEN2

En 1995 se clonó el gen responsable del 50% de los casos familiares del Alzheimer. Este gen es presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se han descrito 177 mutaciones distintas en PSEN1, las cuales causan Alzheimer a edades tan tempranas como los 23 años, aunque en la mayoría de los casos la enfermedad se presenta entre la cuarta y quinta décadas de vida. Pocos meses después de su descubrimiento, y gracias al proyecto internacional de secuenciación del geno- ma humano, se encontró en el cromosoma 1 una secuencia genética muy similar a PSEN1; este gen es presenilina 2 (PSEN2) y es responsable de una proporción muy pequeña de los casos de Alzheimer autosómicos dominantes (menos del 1%) y, a fecha de hoy, tan sólo se han descrito 14 mutaciones.

Formas tardías

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