Anticancer Actividades del mononucleares rutenio

Artículo de revisión

Anticancer Actividades del mononucleares rutenio (II)coordinación Complejos

William M. Motswainyana1,2 y Peter A. Ajibade1

Departamento de Química de la Facultad de Ciencia y Agricultura de la Universidad de Fort Hare, Private Bag X1314, Alice 5700, Sudáfrica

Instituto Botswana para la Investigación de Tecnología e Innovación, Private Bag 0082, Gaborone, Botswana

La correspondencia debe ser dirigida a William M. Motswainyana; mtswil004@gmail.com

Aceptado 25 de enero 2015

Editor Académico: M. Paula Robalo

Copyright © 2015 WM Motswainyana y PA Ajibade. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Licencia Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original es debidamente citado.

Compuestos de rutenio son muy apreciados como posibles candidatos a fármacos. Los compuestos ofrecen el potencial de toxicidad reducida y puede ser tolerada in vivo. Los diferentes estados de oxidación, diferente mecanismo de acción, y la cinética de sustitución ligando de rutenio compuestos les dan ventajas sobre los complejos a base de platino, lo que las hace adecuadas para uso en aplicaciones biológicas. Varios estudios han centrado su atención en la interacción entre los complejos de rutenio y activos sus posibles dianas biológicas. En este trabajo, se revisan varios compuestos de rutenio que al parecer poseen prometedora perfiles citotóxicos: desde el descubrimiento de compuestos altamente activos imidazolio [trans-tetracloro (DMSO) (imidazol) rutenato (III)](NAMI-A), indazolium [trans-tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III)] (KP1019), y trans de sodio [tetrachloridobis (1Hindazole) rutenato (III)](NKP-1339) a la obra reciente basado en ambos rutenio inorgánica y organometálica (II) compuestos.

Complejos de rutenio organometálicos de medio sándwich ofrecen la oportunidad de derivatización en el radical areno, mientras que los tres sitios de coordinación restantes en el centro de metal pueden ser funcionalizados con varios grupos de coordinación de los distintos monoligandos.

Se desprende de la opinión de que los compuestos de rutenio estos mononucleares (II) representan un campo de fuerza emergente de investigación que pronto culminará en varios agentes antitumorales basados ​​rutenio.

1. Introducción

El cis-diaminodicloroplatino compuesto (II) (cisplatino) ha sido un agente antineoplásico establecido en la tratamiento de diversas células cancerosas desde su descubrimiento accidentalpor Rosenberg en los años 1960 [1, 2]. A pesar de su éxito en el tratamiento de tumores, la efectividad clínica de cisplatino se ha limitado en gran medida por la resistencia a los medicamentos y efectos secundarios significativos [3, 4]. Estas dinámicas de drogas tienen en algunos casos llevaron a los pacientes a rechazar un tratamiento adicional.

Las limitaciones cisplatino documentados han provocado la el desarrollo y cribado de un gran número de platinumbased complejos como agentes antitumorales potenciales, con el fin para desarrollar análogos de cisplatino menos tóxicos, pero igualmente eficaces[3-5]. Hasta la fecha, dos más compuestos de platino Actualmente en ensayo clínico, pero los signos iniciales muestran que estos complejos se caen corto para hacer frente a muchos de los inconvenientes asociados concisplatino [6]. En consecuencia, estas limitaciones han proporcionado un incentivo para nuevas investigaciones sobre otro metal de transición complejos en un intento de desarrollar nuevos fármacos que haría superar las desventajas asociadas con la terapia de cisplatino.

Compuestos de rutenio son bien conocidos por su alta relevancia como fármacos candidatos, a pesar de que tienen muy poco en común con los medicamentos a base de platino ya existentes.

Se estableció antitumoral potencial de estos compuestos Hace más de dos décadas, pero el interés de explorar su perfil citotóxico fue muy baja, posiblemente debido a que no lo hacen imitar cisplatino en su modo de acción [7]. Los compuestos también ofrecen el potencial de toxicidad reducida y puede ser mejor tolerada in vivo. Este fenómeno se atribuye a la capacidad de rutenio para imitar la unión del hierro de la transferrina sérica, que solubiliza y transporta hierro en plasma, por lo tanto explotando el mecanismo del cuerpo de la entrega no tóxica de hierro[8-10]. Además, los diversos estados de oxidación, diferente mecanismo de acción, y la cinética de compuestos de rutenio parecen darles varias ventajas sobre platinumbased complejos. Por ejemplo, rutenio se sabe que es estable en estados de oxidación II, III, y IV en fisiológica condiciones. Además, los complejos de rutenio (III) tienen una esfera de coordinación octaédrica en contraste con cuadrados plana complejos de platino (II) [11, 12]. La sustitución del ligando cinética de rutenio (II) y de rutenio (III) también son similares al platino (II) compuestos, pero sintonizable debido a la fuerte influencia de los ligandos coordinados. Esto hace rutenio Los compuestos adecuados para su uso en aplicaciones biológicas debido a sus tipos de cambio ligando lentas, que son similares a los de procesos celulares [13]. Es bien conocido que el intercambio de ligando es un determinante importante de la actividad biológica, como muy pocos fármacos de metal alcanzan sus dianas biológicas sin estar modificar químicamente. En condiciones fisiológicas, metal interacción con ácidos nucleicos, proteínas, azufre, u oxígeno que contienen los compuestos y el agua pueden ocurrir en las células, y tales interacciones son importantes para la inducción terapéutica efecto de un fármaco [13].

En los últimos años, muchos grupos de investigación han explorado compuestos de rutenio para su capacidad para inhibir tumor

crecimiento. El enfoque principal ha estado en la interacciónentre complejos de rutenio activas y su posible dianas biológicas tales ADN, ARN, transferrina, albúmina, y citocromo c [14-17 de]. En general se acepta que la citotoxicidad de rutenio (III) y de rutenio (II) está relacionada a su capacidad de unirse al ADN [17], aunque algunas excepciones se han comunicado [18]. Los estudios también han revelado que algunos compuestos de rutenio podrían inhibir la replicación del ADN, producir efectos mutagénicos, inducir la reparación SOS, unirse a ADN, y reducir la síntesis de ARN, lo que sugiere un ADN interacción [7]. Un gran avance en la investigación antitumoral potencia de los compuestos de rutenio se refleja en el descubrimiento de los complejos de tres más prometedora rutenio (III),imidazolio [trans-tetracloro (DMSO) (imidazol) rutenato (III)](NAMI-A) (1) [19-21], indazolium [trans-tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III)] (KP1019) (2a) [22, 23], y trans- de sodio [tetrachloridobis (1H-indazol) rutenato (III)] (NKP-1339) (2b) [24] (Figura 1). NKP-1339 es una sal de sodio soluble en agua de KP1019. Estos complejos adoptan la geometría octaédrica con la coordinación respecto al centro metálico de rutenio (III), pero que exhiben diferentes actividades biológicas a pesar de su estructural y similitudes químicas. Los complejos han entrado desde ensayos clínicos. NKP-1339 se evaluó en una fase clínica Juicio que por su seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, y farmacodinámica [25]. En el caso de KP1019, un openlabel juicio escalada de dosis plana se realizó en pacientes con tumores sólidos avanzados sin otras opciones terapéuticas[24, 25]

NAMI-A interfiere con las interacciones de las células tumorales con la matriz extracelular, incluyendo un aumento de actindependent adhesión celular y la reducción de la invasividad de las células y la migración [26, 27]. Este mecanismo de acción de Narnia muestra claramente que sus efectos se dirigen contra el proceso de metástasis, con poco mencionado en su potencial inhibitorio contra tumores establecidos [26, 27], posiblemente debido a su baja la capacidad de unirse al ADN [28]. Sin embargo, quedaba por ser ver si el compuesto tendría éxito hacerlo debido a su citotoxicidad insignificante. Resultados clínicos anteriores mostraron que compuestos eficaces para el tratamiento de la metástasis también debe tener capacidad para ejercer su efecto en los tumores primarios [7]. Las actividades redox de KP1019 y NPK-1339 se ajustan al modo de acción propuesto de compuestos de rutenio, que implica la ruptura del equilibrio redox celular, seguido sucesivamente por inducción de la detención del ciclo celular G2 / M, bloqueo de la síntesis de ADN, y la inducción de la apoptosis a través la vía mitocondrial [25]. Además, su alto tumor potencial objetivo se basa probablemente en el envío a sitios de tumor por las proteínas de suero de albúmina y transferrina, como así como en la activación de los compuestos en el reductiva milieu tumor [25]. KP1019 y NKP-1339 se administran por vía intravenosa, y su interacción con las proteínas séricas tiene relevancia significativa. Varios resultados de la investigación tienen demostrado una fuerte afinidad de KP1019 y NKP-1339 de proteínas en el torrente sanguíneo, en particular a la albúmina y transferrina [29]. Una investigación detallada de la unión de la medicamentos rutenio (III) a la transferrina, en particular KP1019, en vitro se demostró por análisis de rayos X estructura cristalina. De rayos X experimentos de cristalografía revelaron que, después de unirse a histidina-253, los dos ligandos de indazol todavía permanecen unidos a el centro de rutenio [30]. También se demostró que la reacción de transferrina con KP1019 o NKP-1339 es muy rápido y consigue completado dentro de varios minutos [31]. Es por lo tanto evidente de la literatura reporta que de rutenio (III) compuestos han dado un éxito significativo en los últimos días, y varios informes basados ​​en su citotoxicidad siguen apareciendo. En esta revisión, nos centramos especialmente la atención en rutenio (II) compuestos que han sido reportados a poseer prometedora perfiles citotóxicos.

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