Antifolatos Sulfonamidas

Antifolatos

Sulfonamidas

Las sulfonamidas fueron los primeros medicamentos efectivos que lograron prevenir y curar infecciones bacterianas en seres humanos, y su uso determinó una disminución de la morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas.

La expectativa de vida del hombre antes del advenimiento de los antimicrobianos era limitada por la aparición de múltiples enfermedades infecciosas que pudieron por fin ser controladas.

El laboratorio I.G. Farben-Industrie desarrolló el Protozil en 1932, primer fármaco con un grupo sulfonamida.

Domagk comprobó que el Protozil protegía a ratones de infecciones estreptocócicas, en los que se comportaba como un profármaco que sólo era activo in vivo, esto debido a que necesitaba la rotura del enlace azo en los tejidos para que el Prontosil liberase paminobenceno sulfonamida (sulfamida), considerada la parte activa de la molécula.

• A Domagk se le concedió el premio Nobel en 1938 por este descubrimiento.

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un año después, Foerster reportó la curación de un lactante con una septicemia por estafilococos y de allí rápidamente pasó a ser utilizado en la sepsis puerperal y en las infecciones meningocócicas.

Domagk recibió el premio Nobel de Medicina en 1938 por un descubrimiento. Sin embargo, luego de la llegada de la penicilina y otros antibióticos, fue decayendo la utilidad de las sulfonamidas hasta que a principios de los años 70 se desarrolló la combinación con Trimetoprim, que incrementó de nuevo su empleo para el tratamiento de diferentes infecciones bacterianas.

Clasificación y estructura química

se caracteriza por un núcleo benceno: un grupo amino (NH 2) en posición 4, y un grupo sulfonamida (S0 2NH 2) en posición 1.

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Una clasificación práctica de las sulfamidas es la clasificación farmacocinética que las divide en absorbibles (de acción rápida, intermedia o prolongada), no absorbibles y de uso tópico[pic 3] 

Mecanismo de acción y espectro: Las sulfamidas bloquean la síntesis de acido fólico bacteriano (FH2) mediante la inhibición de la enzima dihidropteroico-sintetasa

Las sulfamidas y la trimetoprima bloquean competitiva y secuencialmente la síntesis del ácido fólico bacteriano, produciendo un efecto bacteriostático.

El ácido fólico (FH4) interviene en la síntesis de timidina, purinas y metionina, necesarias para la síntesis de ADN y ARN y proteínas, necesarios a su vez para el crecimiento bacteriano.

Las bacterias no son capaces de captar ácido fólico del medio, como los organismos superiores, y, por consiguiente, lo sintetizan.

El ácido fólico está formado por pteridina, ácido p -aminobenzoico (PABA) y glutamato. Las sulfamidas, análogos estructurales del PABA, compiten con la incorporación de éste a la molécula del ácido fólico, inhibiendo la enzima dihidropteroico-sintetasa (fig. 49-4). Este efecto puede revertirse si hay un exceso de PABA en el medio; así, los ésteres de PABA (procaina, procainamida, etc .) pueden antagonizar el efecto antibacteriano de las sulfamidas.

Los microorganismos sensibles son aquellos que sintetizan acido fólico, mientras que las bacterias que pueden usar el preformado son resistentes. Las sulfonamidas se comportan como bacteriostáticos y su actividad es contrarrestada de forma competitiva por el PABA. Las celulas de los mamíferos necesitan del ácido fólico preformado y son insensibles a estos fármacos.

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Por otra parte, la inhibición de la síntesis de FH2 por las sulfamidas facilita el mecanismo de la trimetoprima, pues el exceso de FH2 reduciría el efecto de la trimetoprima al competir ambos por la enzima dihidrofólico-reductasa.

Aunque las sulfamidas y la trimetoprima son bacteriostáticos, si las bacterias crecen en un medio pobre en timina, pueden convertirse en bactericidas. Este hecho tiene interés clínico, ya que ambos fármacos pueden ser bactericidas en algunos líquidos orgánicos (sangre, orina) que contienen poca o nula cantidad de timina.

En general las sulfonamidas ejercen únicamente efectos bacteriostáticos y para erradicar una infección se requiere de los mecanismos de defensa del huésped. La resistencia a sulfonamidas es un problema cada vez mayor y pueden ser sensibles:

• S. pyogenes
• S. pneumoniae
• H. influenzae
• H. ducreyi
• Nocardia
• Actinomices
• Calymmatobacterium granulomatis
• Chlamydia trachomatis

La resistencia de E. coli, Shigella y Neisseria meningitidis ya no permiten su uso habitual en este tipo de infecciones

Espectro antibacteriano

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Mecanismo de Resistencia

Los mecanismos descritos son:

1. Menor afinidad de la dihidropteroato sintasa por las sulfonamidas
2. Reducción de la permeabilidad bacteriana o la salida del fármaco
3. Utilización de la permeabilidad bacteriana o la salida del fármaco
4. La mayor producción de un metabolito esencial, por ejemplo del PABA

La resistencia puede originarse por:

• mutación cromosómica, que aparece en una cepa bacteriana pero no se transmite a otras bacterias
• por plásmidos (factor R) con capacidad de transmitirse de una célula a otra (fig. 49-6

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Farmacocinética

Absorción

Se absorben rápidamente en el tracto digestivo, logrado biodisponibilidades entre 70% y 100% de una dosis oral, alcanzan la concentración máxima entre 2 y 6 horas. Pueden absorberse en grado variable por piel lacerada, vagina y aparato respiratorio. Las de administración tópica pueden originar niveles plasmáticos elevados si se aplican sobre amplias superficies (quemaduras).

Se unen en grados diferentes a proteínas, en especial a albumina, se distribuyen en todos los tejidos del organismo y penetran fácilmente en liquido pleural, peritoneal, sinovial, ocular entre otros.

La sulfadiazina y el sulfisoxazol alcanzan concentraciones en LCR suficientes para combatir las infecciones meníngeas, sin embargo, ya no son útiles en meningitis por la resistencia de las bacterias.

Tambien atraviesan la barrera placentaria y pueden causar efectos antimicrobianos y tóxicos en el feto. atraviesan la placenta y son eliminadas en parte por la leche . (No deben administrarse en el embarazo ni durante la lactancia.)

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