Bases Molecualres De La Mutacion

BASES MOLECULARES DE LA MUTACION

Y LA REPARACION DEL DNA

Roxana Juárez Bueno

CONCEPTO DE MUTACION

Una mutación es el cambio o alteración en la secuencia del DNA salvaje o silvestre wild, que se transmite por herencia en forma de un DNA mutante.

Mutaciones son producidas por errores en la replicación, por alteración espontánea de los nucleótidos o debido a la acción de agentes físicos o químicos (mutágenos) pero nunca como consecuencia de la recombinación meiótica entre cromosomas homólogos.

El carácter hereditario: supone que la mutación debe ser estable en las células germinales.

Las mutaciones tienen lugar en todo el genoma incluyendo las secuencias codificantes o no, del genoma nuclear o mitocondrial, en células germinales (heredable) o somática (no heredable).

Aunque muchas mutaciones suceden al azar, existe la misma susceptibilidad de mutación en todas las regiones del genoma, las que ocurren sobre la zona codificante (3%) en total, tienen peores consecuencias. Dentro de esta mutación génica se debe distinguir entre la de la región del gen directamente responsable de la información (región estructural), que altera el producto génico y la que ocurre en secuencias no codificantes implicadas en el control de la expresión (región reguladora) que no altera la proteína sino su síntesis.

CLASIFICACION DE MUTACIONES

Tipo de célula: germinal

Somática

Magnitud: Grandes mutaciones o anomalías cromosomicas

Mutaciones medianas en secuencias repetidas

Mutaciones puntuales o pequeñas

Mecanismo:

• Mutaciones endógenas (espontáneas o fortuitas)

o Errores en la replicación

o Desaminación oxidativa de bases

o Inestabilidad química N-glicosidico

o Mutágenos endógenos

• Mutaciones exógenas (inducidas por mutágenos)

o Agentes químicos: acción directa, alquilantes, intercalantes bifuncionales

o Agentes físicos: radiación UV, radiaciones ionizantes

o Agentes fisiológicos: virus

TIPO DE CELULA QUE SUFRE MUTACION

1. CELULAS DE LA LINEA GERMINAL

La mutación puede no influir en el fenotipo, ni en la capacidad reproductora, pero se hereda y se transmite a todas las células del organismo hijo generando enfermedad hereditaria a través de las demás generaciones.

Son la materia prima para los cambios evolutivos, esta sujeta a la selección natural. Puede ser esencial y no esencial, beneficiosa para la evolución.

Habitualmente son esporádicos, minoritarios y relativamente infrecuentes.

Su tasa 10-6 mutaciones por locus y división celular.

Durante la división mitótica y meiotica de la espermatogenesis: hay cerca de 100 mutaciones por errores en la replicación, teniendo en cuenta el tamaño de su genoma haploide, supone una mutación por cada 33Mb.

La mayoría son recesivas o letales que no alcanzan nacimiento, por tanto las mutaciones en la línea germinal con consecuencias patológicas son muy pequeñas.

2. CELULAS SOMATICAS

Solo se transmiten a las células hijas en la mitosis y no al organismo completo, pueden afectar a cualquiera de los 46 cromosomas de cualquier célula somática diploide, en cualquier órgano, tejido o célula aislada, durante el desarrollo precoz o final del organismo o en su fase adulta. Estas determinan las características normales o patológicas del individuo pero los cambios nunca son heredables

Son mutaciones mayoritarias (células somáticas son las que más se dividen (1013 divisiones en humanos desde el cigoto hasta el individuo adulto).

Tasa de mutación 10-10 por par de base y división celular.

Es inferior a las células germinales. Sin embargo se incrementan como consecuencia de la exposición a agentes mutágenos (cancerígenos), de la edad y de la alteración de los mecanismos de reparación del DNA, llegando a provocar miles de nuevas mutaciones durante la vida de un adulto prácticamente en cada posición en el genoma y en cualquier parte del organismo.

El individuo portador de una mutación somática que se ha producido después del cigoto, pero antes de alcanzar su desarrollo completo puede considerarse un mosaico (presencia de dos o más líneas celulares genéticamente distintas derivadas de un mismo cigoto) .A través de la mitosis, las células somáticas del individuo adulto pertenecerían a dos líneas o clones, la propia y la anómala. Los individuos con una replica fiel y completa de ambos tipos de células, muestran mosaicismo somático, este fenómeno se puede observar en ciertos trastornos citogenéticas con alteración en el número de cromosomas como la trisomía 21.

Cuanto más temprana la mutación en desarrollo del organismo mayor será la abundancia de células de la línea anómala sobre las de la línea normal.

Las mutaciones que sean compatibles con la vida de la célula pueden sin embargo afectar a su crecimiento.

El efecto de la Mutación sobre la célula somática depende en parte de su compatibilidad con el ciclo de división celular pues la célula afectada se divide activamente y conducirá a la proliferación de la mutación, pudiendo accionar transformación neoplásica, envejecimiento celular, el cáncer se inicia por la mutación de genes que controlan la división celular.

MUTACIONES A GRAN ESCALA, VOLUMINOSAS O CROMOSOMICAS

Ocurren por duplicaciones, pérdida o reagrupamientos que alteran una región de millones de bases y se reflejan en la estructura del cromosoma.

MUTACIONES A PEQUEÑA ESCALA O PUNTUALES

Implican normalmente un solo nucleótido y como consecuencia a su complementario en la otra hebra del DNA.

Clases y tipos de mutaciones puntuales y medianas y su grado de incidencia

Clase Tipo Incidencia

Sustitución Tipo de mutación comparativamente común en DNA codificante y no codificante

Transiciones y transversiones Mas comunes las transiciones que las transversiones sobre todo en DNA mitocondrial

Sustituciones sinónimas y no sinónimas Las sinónimas son mucho mas comunes que las no sinónimas en DNA codificante; las conservadoras son mas comunes que las no conservadoras

Sustitución de múltiples bases Infrecuente, excepto en ciertos loci repetidos o tandem o repeticiones agrupadas

Inserción De uno o unos pocos nucleótidos Muy común en DNA no codificante pero infrecuente en DNA codificante

Expansiones repetidas de tripletes Infrecuente, pero puede contribuir a varios trastornos, especialmente neurológicos

Otras inserciones grandes Infrecuente; produce ocasionalmente duplicaciones en tandem e inserción de elementos transponibles

Eliminación o deleción De uno o unos pocos nucleótidos Muy común en DNA no codificante pero infrecuente en DNA codificante

Grandes deleciones Infrecuente; ocurre a menudo en regiones que contienen repeticiones en tándem o entre repeticiones dispersas

Las Mutaciones puntuales son representativas del proceso, es la estabilidad del cambio la que permite que la mutación se perpetué en la progenie celular, Estas variaciones genéticas heredadas contribuyen a las diferencias entre individuos dentro de una población.

Pueden ser enfermedades monogénicas, estas se transmiten a la descendencia según las leyes de Méndel. Como excepción las mutaciones mitocondria les, se transmiten por herencia materna exclusivamente, debido a que el numero de mitocondrias que aporta el espermatozoide en la formación del cigoto es muy inferior al ovulo.

• CAMBIOS EN LA SECUENCIA DEL DNA

a. SUSTITUCION:

i. Cambio de una sola base o nucleótido:

- Transiciones: Pi. por Pi. o Pu. por Pu.. (4 posibilidades)

- Transversiones: Pi. por Pu. o Pu. por Pi. (8 posibilidades

Transiciones Transversiones

A por G A por C

A por T

G por A G por C

G por T

T por C C por A

C por G

C por T T por A

T por G

Si la sustitución fuera aleatoria la frecuencia de una transversión en el genoma seria mayor que la de una transición pues hay el doble de posibilidades que ocurra, sin embargo, hay más transiciones comunes que transversión, especialmente en el DNA no funcional.

b. DELECION , PERDIDA O ELIMINACION

Consiste en la perdida de uno o más nucleótidos de una secuencia, es muy común en el DNA no codificante, pero infrecuente en el DNA codificante. Normalmente son mutaciones pequeñas y solo en raras ocasiones afectan a zonas lo suficientemente grandes como para ser visibles a nivel citogenético (en regiones con repeticiones en tándem o entre repeticiones dispersas). Pueden originar un cambio en el marco de lectura.

c. INSERCION

La aparición de uno o varios nucleótidos adicionales en una secuencia, es muy común en el DNA no codificante, pero rara en el DNA codificante. Un ejemplo es la repetición de trinucleótidos o expansión de tripletes, un aumento en el número de copias de un triplete de nucleótidos observado en un gen o en sus proximidades.

EFECTO SOBRE LA SECUENCIA DE LA PROTEINA

El cambio de la secuencia del DNA se supone la mutación puede tener distintos efectos sobre la secuencia nucleotídica codificada y en consecuencia sobre la secuencia de la proteína que se sintetice y su función. Se distingue por ello entre

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