ESTRUCTURA NORMAL, FUNCIÓN E HISTOLOGÍA DE TEJIDOS LINFOIDES ASOCIADOS A MUCOSAS (MALT)

Resumen

El tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) detona la respuesta inmune a antígenos específicos hallados a lo largo de todas las superficies mucosas. Los sitios inductores de MALT son tejidos inmunes secundarios donde el muestreo de antígenos ocurre y las respuestas inmunes son iniciadas. Los sitios efectores, presentes como tejidos linfoides difusos a lo largo de todas las superficies mucosas, son los sitios de transporte de IgA a través del epitelio mucoso. Aunque hay muchas diferencias entre los sitios inductores en varios órganos, todos contienen los mismos compartimentos básicos: Folículos, regiones interfoliculares, regiones cúpulas subepiteliales, y epitelio asociado a folículos. Las diferencias morfológicas entre MALT y otros tejidos linfoides secundarios, entre los sitios MALT de diferentes localizaciones anatómicas y especies son descritas a través de animales de laboratorio. Los cambios morfológicos en MALT asociados a la edad, ruta de nutrición y mutaciones genéticas (ej: mutaciones tipo SCID (inmunodeficiencia severa combinada) y desnudos) son también discutidos. Los tejidos MALT comprenden el sistema inmune de mucosas el cual puede funcionar independientemente del sistema inmune sistémico y son, por lo tanto un importante y frecuentemente revisado aspecto de inmunopatología.

Palabras clave: BALT, GALT, Inmunopatología, animales de laboratorio, MALT, morfología, sistema inmune de las mucosas, NALT.

Introducción

Aproximadamente la mitad de los linfocitos del sistema inmune están en el MALT (Croitoru y Bienenstock, 1994). Este está ubicado a lo largo de la superficie de todos los tejidos mucosos. Sus representantes más conocidos son el tejido linfoide asociado a intestinos (GALT), tejido linfoide asociado a nasofaringe (NALT) y tejido linfoide asociado a bronquios (BALT); sin embargo, el tejido linfoide asociado a conjuntiva (CALT), tejido linfoide asociado a conducto lacrimal (LDALT) y tejido linfoide asociado a conducto salival, también han sido descritos. La función principal del MALT es producir y secretar IgA a través de las superficies mucosas en reacciones específicas Th2-dependientes de antígeno, aunque reacciones mediadas por Th1 y Células T citotóxicas también pueden ocurrir, los últimos resultando en inmunotolerancia (Gormley et al., 1998; Kiyono y Fukuyama, 2004).

El MALT Puede ser dividido funcionalmente en sitios efectores e inductores. GALT, BALT, NALT, CALT en ratones, perros (Giuliano et al., 2002) y mandriles (Astley et al., 2003), y DALT en macacos cangrejeros (Nair y Schroeder, 1986; Sakimoto et al., 2002) son sitios inductores. Estos, contienen tejidos linfoides secundarios en los cuales la conmutación de clase de IgA y la expansión clonal de células B ocurre en respuesta a la activación de células T específicas de antígeno. Tras la activación de la conmutación de clase de IgA, las células B y T migran de los sitios inductores a los efectores. Los sitios efectores están presentes en todas las mucosas como tejido linfoide diseminado distribuido difusamente (sic) a través de la lámina o sustancia propia (Yan et al., 2003). En los sitios efectores, IgA secretora o S-IgA (2 moléculas de IgA unidas por una cadena J y ligadas al componente secretor, un receptor de membrana epitelial) es secretada a través del epitelio mucoso (Pabst, 1987). En roedores, los hepatocitos también producen el componente secretor, de este modo, S-IgA también entra al lumen intestinal vía conducto biliar (Pabst, 1987). La composición celular de los sitios efectores incluye células T, la mayoría de las cuales son CD4+, células plasmáticas de IgA con menor número de células plasmáticas de IgG e IgM, pocas células B, células dendríticas y macrófagos. (Pabst, 1987; Kelsall y Stroer, 1999; Mac Donald, 2003). Aunque los sitios MALT están anatómicamente separados, están funcionalmente conectados en lo que ha sido llamado el “sistema inmune común a las mucosas”, de esta manera la presentación de antígeno y activación de células B en un sitio mucoso puede resultar en la secreción de IgA en sitios mucosos de distintos órganos (Bienenstock et al., 1999;Hiroi et al., 1998; Kiyono y Fukuyama, 2004; Kuper et al., 2002). Además, el sistema inmune de mucosas puede actuar independientemente del sistema inmune sistémico, haciendo la evaluación del MALT un aspecto importante de la inmunopatología (Kuper et al., 2002).

Los linfocitos intraepiteliales (linfocitos T hallados en medio de células epiteliales) son otro componente del MALT. Son predominante CD8+ y son relativamente abundantes, típicamente con 1 linfocito por cada 4-6 células epiteliales (Kelsall y Strober, 1999; Kuper et al., 2002; MacDonald, 2003; Pabst et al., 2005). Estos son de cierta manera únicos, particularmente en roedores, en los que una mayor proporción de ellos expresan el Receptor de célula T (TCR)  y muchos expresan la forma homodimérica CD8 del receptor CD8 en lugar del TCR y el heterodímero CD8 hallado en la mayoría de las otras poblaciones CD8+ (Eberl y Littman, 2004; Kelsall y Strober, 1999; Pabst et al., 2005; Saito et al., 1998). Ellos también expresan peculiarmente la integrina E1, la cual se cree es importante para secuestrar estos linfocitos en el epitelio (Kelsall y Strober, 1999;MacDonald, 2003). La evidencia sugiere que estas células son generadas en locaciones extratímicas, en la mucosa intestinal, pero esto sigue siendo controversial (Saito et al., 1998).

Este documento se enfoca en la morfología normal de los sitios inductores de BALT, GALT y NALT, y estos términos serán usados para referirse a estos tejidos linfoides secundarios. Los compartimentos funcionales de estos tejidos son los folículos linfoides, las regiones interfoliculares, las regiones de cúpulas subepiteliales y los folículos subyacentes asociados a epitelio o linfoepitelio, el cual contiene células M (Fig1). Las células M son células epiteliales especializadas dentro del epitelio(sic) asociado a folículos que transporta macro y microorganismos, y moléculas solubles desde el lumen intestinal hasta la región de cúpulas subepiteliales dando a los tejidos linfoides acceso a los antígenos luminales. (Gebert y Pabst, 1999; Kelsall y Strober, 1999). Estas células, son difíciles de distinguir a la microscopía de luz pero tienen una apariencia ultraestructural distintiva. La superficie apical de las células M está caracterizada por microvellosidades desordenadas, irregulares y pequeñas con un pobremente desarrollado borde en cepillo o micropliegues en lugar del denso borde en cepillo de los enterocitos absortivos (Gebert y Pabst, 1999; Kelsall y Strober, 1999). La membrana basal de las células M es invaginada, formando un bolsillo que típicamente contiene uno o más Linfocitos (Células B o T) y ocasionalmente macrófagos (Gebert y Pabst, Pabst, 1987). Ya que no hay marcadores histoquímicos o inmunohistoquímicos para células M, racimos de linfocitos en el epitelio asociado a folículos pueden ser la única pista de la presencia de alguna célula M en microscopía de luz. Otras características comunes del MALT incluyen la ausencia de linfáticos aferentes y regiones medulares y la presencia de vénulas de endotelio alto (Fig5) dentro de las regiones interfoliculares. Los componentes celulares del MALT incluyen células B, T CD4+, CD8+, Células dendríticas presentadoras de antígeno, macrófagos, y ocasionalmente mastocitos y eosinófilos en la región interfolicular. De este modo, contienen todos los tipos de células necesarias para iniciar una respuesta inmune.

Tejido Linfoide asociado a intestinos (GALT)

Varios tipos de ganglios linfáticos han sido descritos en los intestinos, incluyendo las placas de Peyer, folículos linfoides aislados, criptoplacas, y en el intestino grueso, complejos linfoglandulares. Las placas de peyer y los complejos linfoglandulares son los sitios inductores primarios en el intestino, pero la funciones de los folículos linfoides aislados y de las criptoplacas no es clara

Las placas de Peyer (Fig. 1-5) están distribuidas aleatoriamente a través de la mucosa y submucosa del tracto gastrointestinal pero están en mayor densidad en el yeyuno y están ortientados a lo largo del borde antimesentérico (Schuurman et al., 1994). Los folículos de las placas de Peyer en roedores típicamente contienen 6-12 centros germinales localizados basalmente, los cuales son más numerosos en las placas de Peyer que en NALT o BALT (Hayley, 2003). Las áreas de células B son más grandes que las áreas de células T, lo cual se refleja en el ratio Célula T:B de 0,2 (Sminia y Kraal, 1999). El tamaño, número, distribución y composición de las placas de Peyer puede variar dependiendo de la especie y la raza. Por ejemplo, Las placas son generalmente más pequeñas en ratas Fischer 344 que en ratas Wistar (Bruder et al., 1999). El ratio de células CD4+:CD8+ de 0.5 es aproximadamente dos veces más alto en las placas de Peyer que en NALT y BALT (2.4 y 2.5) (Sminia y Kraal, 1999). En ratas Lewis, sin embargo, los ratios son casi iguales (Kuper et al, 1992).

Los folículos linfoides aislados, también ubicados en el borde antimesentérico del intestino delgado, han sido identificados en la rata, ratón, conejo y conejillos de indias (Hamada et al., 2002; Lorenz and Newberry, 2004; Pabst et al., 2005). Son más pequeños que las placas de Peyer con un diámetro promedio de 50, aparecen como agregados linfocitarios en forma de barril en vellosidades intestinales cortas y están asociados típicamente a una sola cúpula (Pabst et al., 2005). Son muy similares a las placas de Peyer en tener 1-2 folículos de células B que pueden contener centros germinales y una pequeña población de células T CD4+, un epitelio

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