El Reloj

En todos los organismo vivos, desde las bacterias hasta los humanos, opera un reloj biológico sincronizado a 24 horas/día. Este reloj interior controla una gran variedad de funciones bioquímicas que se llaman fluctuaciones de ciclos, incluidos el del comportamiento, el del sueño y la actividad, que colectivamente se les llaman los ritmos circadianos (del latín: circadia = alrededor del día).

El conocimiento completo del genoma, vegetal en Arabidopsis thaliana, en insectos del género Drosophila (mosca de las frutas) y en ratones de laboratorio, han llevado a un mejor conocimiento de las regulaciones fisiológicas y metabólicas, inducidas por la fotoperiodicidad del ritmo circadiano en plantas y animales. Se ha comenzado a entender que ambos organismos comparten los mecanismos moleculares del procesamiento de la luz en el ciclo día/noche. Dos trabajos publicados simultáneamente en el número del mes de noviembre de 1998 en Science por Somers y Thresjer (1), identificaron las moléculas fotosensitivas, que llamaron fotorreceptores (proteínas heptahelicales, receptores por acoplamiento transmembrana) que actúan como intermediarios entre los factores ambientales y la "maquinaria del reloj" circadiano.

El primer trabajo resalta el papel de los fotorreceptores en Arabidopsis thaliana que detectan las bandas azul y roja de la luz, las dos longitudes de ondas primarias absorbidas por los vegetales, mientras que el segundo destaca el papel de un fotorreceptor en el ratón, en particular el Criptocromo (Cry-2) un tipo de fotorreceptor descrito primero en Arabidopsis (2).

Estos estudios unidos en conjunción con los realizados en Drosophila melanogaster que también es portadora de Cry-2 sugiere que, el metabolismo de la luz, al menos en parte, ha sido conservado a través de la evolución de muchas especies, incluso del primate humano.

En 1979, Seymour Benzer y col. (3) identificaron a un solo gen capaz de afectar el ritmo circardiano en Drosophila, pero no fue hasta 1984 que estos mismos autores descubren el primer gen circadiano llamado periodo (per), clonado en Drosophila. Este hallazgo fue seguido por el de un segundo gen circadiano, en un hongo, Neurospora, llamado frecuencia (frq), (4), y en 1995 clonaron un segundo gen en Drosophila, denominado eterno (en inglés timeless) (tim) (5,6).

Muchos grupos de investigadores rastrean en el genoma del ratón y en el humano, tratando de encontrar en los mamíferos homólogos de estos llamados genes circadianos. Se cree que comprendiendo mejor estos y otros hallazgos genéticos se pueda no sólo manipular el ciclo sueño/alerta en el humano, sino también otros aspectos fisiológicos. Muchos investigadores trataron infructuosamente de clonar homólogos en mamíferos, lo cual no estuvo carente de dificultades. En efecto, una mutación espontánea en el hamster dorado, llamado tau que ha sido relacionada con la ritmicidad circadiana (7), no ha podido ser más ampliamente estudiada dado que el hamster no es un modelo genéticamente viable, por no estar incluido en los proyectos de genomas.

El hecho de que esta mutación no haya sido tan estable como los que se logran en Drosophila o en Neurospora, la hizo más interesante para los genetistas. Takahshi y col. (8), volviendo a los trabajos originales de Benzer ha logrado clonaciones en el ratón, tan estables como las que se obtienen en vegetales, insectos y hongos. Los trabajos de Takahashi (mutante tau) parten del mapa del genoma del ratón completado en 1996 y en los trabajos previos de Vitatema (9).

A partir de estos trabajos, nuevos hallazgos se han desencadenado, incluidos los cryptocromos en mamíferos y los adicionales genes período, Per1, Per2 y Per3 y una nueva vía metabólica en la que ellos se intercalan (10). Otros hallazgos han demostrado evidentes relaciones conservativas en la evolución, entre Drosophila, Arabidopsis thaliana y mamíferos, relacionados con el reloj biológico.

El mutante tau ha sido, indiscutiblemente, uno de los modelos animales transgénicos más significativo para el estudio de los ritmos circadianos en mamíferos. La identificación de la causa de la mutación tau ofrece a los investigadores una nueva herramienta para entender los relojes biológicos en seres humanos, como también un objetivo potencial para drogas que controlen el reloj biológico.

El interés en el ritmo circadiano es múltiple, no solamente por aplicaciones prácticas que derivan de su conocimiento, sino también, porque abre una ventana al conocimiento de la filogenia de muchos seres vivos, muestra muchas homologías entre animales, cianobacterias, hongos, insectos y plantas, pero al mismo tiempo, sugiere que las especies han evolucionado independientes una de otras.

Una variedad de moléculas similares juegan un papel en la conducción del ritmo diario, los mismos genes son utilizados en diferentes vías dentro del mecanismo; por ejemplo: Drosophila y ratones. En la mosca de las frutas ciclo (también llamado BMAL) y reloj (clock) comienza el ciclo produciendo un complejo de productos proteicos clock/BMAL que activan su transcripción por lo genes per y tim para producir PER/TIM. Como parte de un lazo por feedback negativo, el complejo PER/TIM se mueve hacia el nucleus supraquiasmático en la parte anterior del hipotálamo, donde igual como si fuera un reloj, suprime el complejo CLOCK/BMAL, entonces se transcribe ampliamente, de nuevo, a partir de per y tim.

El ciclo circadiano en Drosophila comparte fuertes similitudes con el de los mamíferos: el gen per, por sí mismo, la regulación CLOCK y BMAL de per, y un gen llamado tau en el hamster y el ratón y dobletim (dbt) en las moscas, tau y dbt producen la misma enzima, casein quinasa I* (CKI*). En ambos casos, se supone que los genes producen péptidos que ayudan en el ciclo circadiano controlando la acumulación de PER y acelerando su degradación (11). Además, CKI* juega un papel importante en el ritmo circadiano de Drosophila, distinto de tau, en el hamster (7), codificando la misma proteína dbt. El hecho es, que existiendo los mismos genes en el ratón y la mosca estos contribuyen potentemente en su biología.

Los investigadores, se han centrado en estudios del ciclo circadiano en mamíferos; se han descubierto dos genes adicionales per, un posiblemente más complicado papel para tim y posiblemente diferentes acciones para los Cryptocromos (Cry).

En los mamíferos Cry-1 y Cry-2, parecen ser reguladores transcripcionales que están incluidos en "la maquinaria" del reloj y tienen el papel de absorber

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