El crecer en el sentido de organelos; mayor cantidad de mitocondrias

CLASE 4 BIOCEL

GAP 1

-La célula pasar la mayoría del tiempo acá.

-Depende de los nutrientes, factores del crecimiento, número de células, temperatura.

-También depende de las señales que le lleguen. Las señales son las que hemos visto hasta ahora: RTK, receptores tirosina quinasa que se fosforilan y son capaces de aumentar una cantidad de síntesis de de proteínas para la replicación del DNA.

-Lo más importante son los nutrientes y los factores del crecimiento, que me van a ayudar a mandar señales al interior.

-Acá tengo una señal de MAP-quinasa. Lo que va a hacer es aumentar la síntesis de proteínas en desmedro de la degradación, de modo que la célula pueda crecer. Crecer en el sentido de organelos; mayor cantidad de mitocondrias, mayor cantidad de RE, mayor cantidad de ribosomas, etc.

-Hay una proteína que se llama retinoblastoma, que te da el pase de pasar de G1 a la fase S, a la replicación. Ésta proteína se encuentra dentro del núcleo. Por ejemplo, si las condiciones ambientales no son favorables para la célula y la célula no ha crecido lo suficiente, la retinoblastoma secuestra proteínas que están a cargo de la replicación de los genes, para la transcripción o para la replicación del DNA. Mientras no se liberen esas proteínas, no pueden generarse proteínas para la síntesis de DNA, para la fase S, va a quedar en G0.

-Que quede en G0 significa que la célula queda esperando a que estén las condiciones favorables.

-Supongamos que las condiciones sean favorables y llegue la señal a a célula. Cuando llega la señal a la célula de que la célula se pueda dividir, el retinoblastoma se fosforila, y cuando se fosforila, libera la proteína y se pueden transcribir los genes, que son genes necesarios para la síntesis de DNA, para la fase S.

-Está la célula en G0, se ve el receptor de mitógeno para la mitosis, nuestro núcleo con la retinoblastoma secuestrando la proteína, y el gen. ¿Qué va a pasar acá? Vamos a ocupar las señales que ya vimos. Va a llegar un mitógeno (es la señal, es un factor de crecimiento). El receptor RTK va a activar Ras. Ras va a ir a activar las MAP-quinasa (va a activar la cascada). Una vez que activa la cascada, entra al núcleo. Aquí en el núcleo, va a ir a activar genes que van a activar la CDK (que es parte de MPF, factor promotor de la mitosis), específico que es la entrada de G1 a S. Con CDK+ciclina y MPF se activa, y va a ir a fosforilar el retinoblastoma. Cuando se fosforila el retinoblastoma, lo que hace la proteína en realidad, es liberar esas proteínas que tenía secuestradas. ¿Qué proteínas? Proteínas que son esenciales para formar proteínas para la replicación del DNA.

-Entonces una vez que se activan, dan a lugar a la transcripción de genes de la fase S, luego la síntesis de DNA (que es de la fase S propiamente tal).

-El retinoblastoma actúa en el check point de G1. Una vez que la retinoblastoma se fosforila, la proteína rápidamente pasa a la fase S.

-El nombre de las MAP- quinasas proviene justamente porque son capaces de activar genes para la replicación, para la mitosis.

-Myc es un oncogén, y está relacionado justamente con la mitosis. Es una proteína reguladora de genes, pero es específica para mitosis.

Fase S.

-Pasamos el check point, vamos a la fase S.

-¿Qué ocurre en la fase S? Puede ocurrir que la replicación siga normal como ya la vimos la otra vez, pero también puede ocurrir que se da cuenta la célula que en realidad no puede replicarse porque su DNA está dañado. Este daño es antes que G2, ya que estamos en la fase S. ¿Qué pasa ahí? Va a haber una proteína que se llama p53 que detecta el daño en el DNA. Es un factor de transcripción, por lo tanto p53 lo que va a hacer es activar una proteína que se llama p21. P21 va a inhibir la CDK+ciclina, va a inhibir el MPF hasta que se repare el DNA.

-Hay 3 caminos que puede tomar una célula con p53.

-Cuando ocurre un daño en el DNA, el DNA dañado es detectado por p53 y se incrementa la cantidad de ésta proteína. P53 a la par va a sintetizar la p21, lo que permite que el ciclo celular se detenga. Tiene 2 posibilidades: 1)que se repare la célula (o en el DNA en este caso) y siga el ciclo normal, o bien, que sea tanto el daño que no lo puede reparar y se va a ir a 2)muerte celular programada, apoptosis.

-También puede haber un tercer camino. Éste camino ocurre cuando p53 está mutado, o cuando no está. Como no hay p53, nadie detecta el daño al DNA, y si nadie lo detecta, la célula prosigue al ciclo celular, y se forman células mutadas, y luego esto se va a convertir en un tumor o en un cáncer.

-El p53 es una de las proteínas que está más mutada en cáncer, casi la mitad de los cáncer se explica por la mutación de p53. Nadie detecta los errores, nadie los repara, y se replica como si fuera un DNA normal.

-Acá llegaron unos rayos X. Por ejemplo nos fuimos a dar una radiografía, y se nos corrió lo que nos protege de los rayos X (cosa que no debería pasar), y se daña el DNA. Esa célula se va a replicar. Resulta que en la fase S hay unas proteínas que detectan el daño y son capaces de activar p53. Se incrementa la cantidad de p53 y sintetiza una proteína (la p21). La p21 inhibe MPF hasta cuando se repare el daño. Todo esto en la fase S.

-Entonces gran parte de los cánceres es por la p53, y otra parte también es por la p21.

-La Mdm2 regula la p53, pero ésta proteína, a pesar de regular la p53, no se muta.

-La p53 se va mutando a medida que avanza la edad. A medida que avanza más la edad, la forma de ver el daño al DNA es peor. Es una de las proteínas más susceptibles a recibir mutaciones. Éstas proteínas que están regulando el ciclo celular son las que tienen mayor variabilidad, y esto también puede generar individuos mucho más fuerte. En ese transcurso de tiempo va matando gente. A nosotros no nos interesa eso, a la naturaleza sí.

-Entonces p53 va a detectar todas estas señales que pueden producir daño, señales hiperproliferativas. Hiperproliferativas significa que le lleguen muchas señales a la célula que se tiene que dividir, es grave que le lleguen tantas señales.

*Hipoxia es falta de oxígeno en los tejidos.

-P53 detecta todos esos daños y tiene 3 caminos a seguir (son los normales): 1)Parada del ciclo celular. Detiene el ciclo celular en la fase S antes que comience la replicación o se han replicado algunos genes. 2)Senescencia. Célula va a proseguir con la replicación, pero van a quedar en estado de envejecimiento, quiere decir que tiene poca capacidad de generar nuevas proteínas, poca capacidad de generar nuevos ribosomas, prácticamente no hace absolutamente

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