Estudios de toxicidad crónica con vigabatrina

ToxtCOmtc PATOLOGÍA ISSN:O 192-6233 Q de Derechos de autor 1990 por Sociedad thc de Patólogos Toxicológicos        

Estudios de toxicidad crónica con vigabatrina, Un inhibidor de la GABA-transaminasa *

JOHN P. Ginsorr, JOHN T. YARRINGTOND,; -VIDE. LOUDYC, LIFFORGD. Gerbig,

GAILH. HURSTA, ND jamesw. NEWBERN

Merrell Dow Instituto de investigación, MerreII Dow Productos farmacéuticos S.A.., Cincinnati, Ohio 45215

RESUMEN

El inhibidor GABA-TRANSAMINASE, vigabatrin, ha sido mostrado para tener un grado bastante bajo de toxicidad aguda en varia especie de animal. La administración oral de la medicina en 1,000 mg/kg/day para 2 4 semanas causó el consumo disminuido de alimentos y la pérdida de peso con la postración de resultado y la muerte tanto en ratas como en perros. Las dosificaciones de 200 mg/kg/day fueron toleradas durante un año sin la apertura de la sesión clínica perros, aunque las ratas sufrido beneficios de peso reducidos y convulsiones después de 3-4 meses cuando dado la medicina en la dieta. Las convulsiones siguieron ocurriendo con frecuencia en todas partes del estudio de un año, pero disminuyeron 3 4 meses después del cese de tratamiento. Únicas pruebas de histopathologic constantes de toxicidad en ratas y perros han sido el encuentro de edema intramyelinic (microvacuolation) en el cerebro, el más notablemente en las ciertas áreas de materia blanca (el cerebelo, reticular la formación y la extensión óptica en ratas y columnas de fornix y la extensión óptica en perros). Ningunas lesiones fueron encontradas en la médula espinal o el sistema periférico nervioso. Esto tomó varias semanas para el microvacuolation para desarrollarse, aún en altas dosificaciones, pero esto no siguió progresando a partir de entonces, aun cuando un efecto leve fuera notado en dosificaciones tan bajo como 30-50 mg/kg/day después de un año de tratamiento. El intramyelinic edemia desapareció dentro de unas semanas después de que el tratamiento fue retirado. Ningunos efectos residuales fueron observados en perros, mientras que las ratas expuestas aumentaron axons y cuerpos microscópicos mineralizados en el cerebelo. Los monos no expusieron ningunos efectos adversos clínicos excepto taburetes ocasionales flojos en 300 mg/kg/day. Después de 16 meses de tratamiento oral en 300 m*g/day cualquier sugerencia de edema intramyelinic, como se consideraba, era ambigua, y allí no era ningunas pruebas de cualquier erguida en los 50 o 100 monos mg/kg/day después de 6 año de tratamiento. Dosis más altas causaron la diarrea crónica, así limitando la dosificación en esta especie. Vigabatrin mostraron para ser bien absorbido en la rata, el perro y el hombre, mientras que la absorción limitada por dosis ocurrió en el mono. El metabolismo es prácticamente la nada en la 4 especie y el sendero de eliminación primario es por la filtración glomerular. Como vigabatrin es un inhibidor irreversible de GABA-TRANSAMINASE y la enzima tiene una tarifa de volumen de ventas lenta, los niveles plasma de la medicina no son indicativos de su actividad farmacológica. Por esta razón cerebrospinal los niveles fluidos de GABA y vigabatrin fueron evaluados, con diferencias de especie considerables siendo notadas. La importancia de estas diferencias en relación con las diferencias de la respuesta tóxica es hablada.

Palabras clave. y-vinilo GABA; GVG; intramyelinic edema; rata; perro; mono.

Introducción

Vigabatrin (el y-vinilo GABA o GVG) es un inhibidor selectivo, activado por enzima, irreversible de GABATRANSAMINASE (15, 18), la enzima principalmente responsable del catabolism de ácido y-aminobutyric (GABA), un neurotransmisor principal inhibitorio en el sistema nervioso central mammalian. Estudios de animal han mostrado que la elevación de cerebro GABA por este mecanismo puede prevenir asimientos experimentales (2 1-23,29), y los ensayos clínicos han mostrado vigabatrin para tener eKects beneficioso en ' los ciertos tipos de medicina epilepsia resistente o incontrolada (4, 8, 20, 26, 31, 32). A excepción de ún informe se refiere a nuestros datos de toxicidad inéditos de animal (4, yo 1,28,30), y 2 subacento agudo rai estudios (5, 14), ninguna información comprensiva en cuanto a la toxicidad comparativa de vigabatrin ha sido publicada. En nuestro laboratorio (37), han mostrado vigabatrin para tener un grado bastante bajo de toxicidad aguda en varia especie de animal como sugerido por LD50 oral de aproximadamente 3,000 mg/kg tanto en ratones como en ratas. La administración oral de la medicina en 1,000 mg/kg/day durante 2-4 semanas causó el consumo disminuido de alimentos y la pérdida de peso con la postración de resultado y la muerte tanto en ratas como en perros, mientras la diarrea ocurrió en las dosis de 500 mg/kg/day o más en monos (rhesus y cynomolgus). Los estudios subagudos de duración de 3 meses con dosis tan alto como 300 mg/kg/day han demostrado que vigabatrin causa el cerebro vacuolation (intramyelinic el edema) en la rata y el perro, pero no el mono. Unos perros se hicieron anorectic y no podían tolerar 300 mg/kg/day, mientras la diarrea hizo imposible de dar más de 300 mg/kg/day a monos en una base crónica. El objetivo de este manuscrito es de relatar las conclusiones crónicas toxicologic observadas en ratas y los perros administraron el compuesto durante un año, y en monos dados el compuesto para hasta 6 año; y colocar estos causa la perspectiva por la comparación de parámetros apropiados pharmacokinetic.

Aparte

* Correspondencia de dirección: Doctor John P. Gibson, Patología y Departamento de Toxicología, hferrell Dow Instituto de investigación, 21 10 E. Galbraith Camino, Cincinnati. Ohio 45215.

MÉTODOS

Todos los animales usados en estos estudios fueron almacenados en jaulas individuales en la temperatura y la humedad espacios controlados. Proporcionaron la comida y el agua ad libitum, pero los monos fueron alimentados dos veces al día. Todo el cuidado de animal y procedimientos de empleo eran conforme al N.I.H. Guía para el Cuidado y Empleo de Animales De laboratorio (1978).

Un Estudio de Rata de Año

Un total de 150 macho y 150 ratas femeninas (Carlos River, CD [SD] BR la tensión, 39 viejos de días, 120-200 g) fue dividido en 5 grupos que fueron tratados con 0, 30, 100,200, o 300 mg/kg/day de vigabatrin en la dieta para hasta un año como mostrado en la Mesa I. El aspecto y el comportamiento fueron registrados diariamente mientras el peso de cuerpo y medidas de consumo de alimentos y exámenes clínicos fueron hechos el semanal. Antes del principio del estudio (la preprueba) y después de 6 y 12 meses de tratamiento, ophthalmoscopic exámenes y análisis de clinicopathological (hematology, la química clínica, y urinalyses) fueron realizados. Parámetros estándar hematológicos incluyeron la hemoglobina, hematocrit, el eritrocito total y cuentas de leucocito, diferenciales de glóbulo blanco, y cuentas de plaqueta, mientras la química clínica (el suero) las medidas consistieron en la proteína total, albumin, el calcio, el fósforo inorgánico, ayunando la glucosa, el nitrógeno de urea, el total bilirubin, phosphatase alcalino, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, el cloruro, el sodio, el potasio y prothrombin y veces parciales thromboplastin. Análisis de orina estándar aspecto incluido grueso, examen microscópico, sangre oculta, pH, glucosa, bilirubin, cetonas, proteína y gravedad específica.

Un número seleccionado de animales (la Mesa I) era necropsied después de 6 y 12 meses de tratamiento. En la autopsia todos los órganos fueron examinados extremamente y cualquier lesión, así como tejidos estándar, fueron fijados en la formalina, procesados, y rutinariamente manchados con hematoxylin y eosin para la evaluación microscópica. Los tejidos estándar para todos los estudios incluidos: cerebro, médula espinal, nervio ciático, ojos, glándula exorbital lacrimal, glándula postorbital lacrimal, mandibular glándula salival, mandibular nodo de linfa, tiroides, adrenals, glándula de glándula pituitaria, thymus, bazo, pulmón, esófago, diafragma, lengua, corazón, aorta, estómago, jejunum, colon, páncreas, mesenteric nodo de linfa, hígado, riñones, vejiga urinaria, piel, longissimus dorsi músculo, glándula mamaria, gónadas, vesículas seminales, próstata, epididymis, útero, vagina, y sternebrae

Para mejor caracterizar el vacuolation observado al microscopio en los sesos de ratas tratadas, el cerebro y el cerebelo de unos animales en la mayoría de los intervalos de sacrificio fueron recogidos para la microscopía de electrones. El sural y nervios tibia1 de algunas de estas mismas ratas también fueron recogidos para evaluar cualquier cambio del sistema periférico nervioso. Los especímenes formados de cubo de tejido fueron fijados en el 3 % glutaraldehyde-0.1 hola el sodio cacodylate la solución y procesados según métodos antes descritos (36). En unos casos, los tejidos fueron fijados usando la perfusión de cuerpo entera. Los especímenes entonces fueron examinados bajo Philip 20 1 microscopio de electrones para el detalle fino estructural.

Un Estudio de Perro de Año

Los perros de sabueso (la Granja de Roble de Alfiler, Sheridan, EN) usado en este estudio (13-20 meses mayores de edad, pesando 8.5-17.1 kilogramos) consistieron en 3 grupos de 4 machos y 4 hembras cada encubrimiento 0, 50, o 100 mg/kg/day de vigabatrin y un cuarto grupo de 5 machos y 5 hembras administró 200 mg/kg/day del compuesto. Vigabatrin dieron por la cápsula de gelatina en dosis solas diarias para hasta un año. Físico, ophthalmoscopic, y electrocardiographic (EKG) exámenes así como evaluaciones clinicopathologic (hematology, la química clínica y urinalyses similar a aquellos en el estudio de rata) fue realizada la preprueba y de vez en cuando (generalmente cada 3 meses o menos) en todas partes del estudio. Evaluaciones adicionales consistieron en el peso de cuerpo semanal y medidas de consumo de alimentos y las observaciones diarias de signos clínicos.

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