Fisiopatoliga de los canales de k v 7

Resumen

Los canales de potasio Kv7 regulan la excitabilidad en las células neuronales, sensoriales y musculares. Aquí, describimos su arquitectura molecular, roles fisiológicos y su participación en canalopatías determinadas genéticamente, destacando su relevancia como objetivos para el tratamiento farmacológico de varios trastornos humanos.

El papel crucial de los canales de potasio (K + ) como reguladores primarios de las propiedades eléctricas intrínsecas en células excitables está bien establecido; además, en células excitables y no excitables, los canales de K + controlan el volumen, la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células. Tal extraordinaria heterogeneidad de funciones en cada tipo de célula en varias etapas de diferenciación se logra a través de la expresión de un patrón específico de corrientes de K + , cada una con distinta localización subcelular, propiedades biofísicas, modulación y perfil farmacológico. De hecho, los estudios electrofisiológicos en una variedad de modelos celulares han revelado una sorprendente diversidad funcional de K +familia actual, a menudo anticipando la notable heterogeneidad genética y estructural de los canales de K + ( 112 ).

Entre los genes del canal K + (Kv) dependiente de voltaje, la familia Kv7 (KCNQ) comprende cinco miembros (Kv7.1-5); Kv7.1 se expresa principalmente en células cardíacas, mientras que Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5 dan lugar a corrientes de K + ampliamente distribuidas en células sensoriales neuronales y primarias ( FIGURA 1 ). El espectro de funciones funcionales atribuidas a las subunidades Kv7 se ha ampliado aún más después de su descripción en células musculares lisas de tejidos vasculares y viscerales y en células musculares esqueléticas. El objetivo de la presente revisión será resumir el conocimiento actual sobre la arquitectura general, la distribución tisular, las propiedades biofísicas, la regulación y las funciones patofisiológicas de los canales Kv7, estableciendo así la base para su función farmacológica cada vez más importante.

[pic 1][pic 2][pic 3]

FIGURA 1.Distribución tisular de las subunidades Kv7.

Los diferentes paneles en la figura informan los principales sitios de expresión para cada subunidad de canal Kv7. Además de los que se muestran, debe señalarse que la expresión de la subunidad Kv7.1 se ha detectado en células epiteliales de diversos tejidos que no se muestran en la figura (pulmones, páncreas, hígado, timo, riñones, glándulas suprarrenales y testículos).

Disposición topológica de subunidades Kv7 y sitios reguladores principales

Similar a otros Kvs, los canales Kv7 son tetrámeros de subunidades idénticas o compatibles; cada subunidad Kv7 muestra una disposición topológica con seis segmentos transmembrana (S1-S6) y los extremos intracelulares de NH 2 y COOH ( FIGURA 2 ). La región que abarca los segmentos S1-S4 forma el dominio de detección de voltaje (VSD), mientras que la región S5-S6 forma el poro selectivo de iones. Como en otros Kvs, en los canales Kv7, el segmento S4 contiene de cuatro a seis argininas cargadas positivamente (Rs) separadas por dos a tres residuos no cargados; a diferencia de otros canales Kv, la tercera R se reemplaza por un residuo neutro de glutamina. El K +El filtro de selectividad tiene la secuencia GYGD canónica. La función del canal Kv7 en varios sitios celulares está influenciada por subunidades accesorias caracterizadas por un único dominio que abarca la membrana y codificada por la familia de genes KCNE ( 65 , 104 ), similar a otros canales Kv ( 1 , 2 ). Una región terminal de COOH larga es característica en las subunidades Kv7; en esta ubicación, se identificaron los sitios que determinan el ensamblaje heteromérico y homomérico, la interacción con moléculas reguladoras, la localización subcelular y la unión de proteínas accesorias ( 31 ).

[pic 4][pic 5]

FIGURA 2.Representación esquemática de una sola subunidad Kv7.2

Se indica la posición aproximada del dominio de unión para PIP 2 en el término COOH. A, B, C y D corresponden a las cuatro regiones hipotéticas α-helicoidales identificadas en la Ref. 118 . sid, dominio de interacción subunidad; CaM, calmodulina; AKAP, proteína de anclaje a quinasa A; PKC, proteína quinasa C; Ank-G, ankyrin-G; PIP 2 , fosfatidilinositol- ( 4 , 5 ) -bisfosfato.

Calmodulina

La proteína reguladora calmodulina (CaM) parece estar ligada constitutivamente a la región terminal COOH de los canales Kv7.2 / 3, independientemente de la concentración intracelular de Ca 2+ ([Ca 2+ ] i ) ( 111 , 118 ). El análisis de la estructura secundaria de esta región predice cuatro hélices α (A, B, C y D) conservadas en todos los miembros de la familia Kv7. De estos, las hélices A y B contienen secuencias de unión a CaM, una secuencia similar a IQ en la hélice A y dos motivos 1-5-10 que se superponen en la hélice B. El mecanismo preciso mediante el cual CaM regula la función del canal Kv7 todavía es altamente debatido. En general, se cree que CaM desempeña un papel clave para el plegado y el tráfico de canales Kv7; las mutaciones que afectan a la unión de CaM perjudican profundamente la maduración del canal y la expresión de plasmamembrana ( 27 ). Además de esta función "estructural" de CaM, también se ha demostrado que las corrientes Kv7 son altamente sensibles a [Ca 2+ ] i y que CaM actúa como su sensor de Ca 2+ ; un mecanismo de este tipo mediaría en la modulación del canal por los receptores de movilización de [Ca 2+ ] i ( 34 ).

...