Inflamacion

Inflamación y Endotelio

Las últimas décadas han sido muy productivas en el conocimiento de la célula endotelial y de su función durante el proceso inflamatorio; antes, al endotelio se le consideraba como una simple barrera física que separaba la sangre de los tejidos subyacentes. No obstante que su estructura es aparentemente sencilla, actualmente se sabe que es un órgano altamente especializado y metabólicamente muy activo; desempeña un papel muy importante no sólo en el mantenimiento del tono y de la permeabilidad vascular sino también en el tráfico de los leucocitos y en la modulación de la homeostasis y trombosis.

La célula endotelial participa en todas las fases de la inflamación aguda o crónica; produce mediadores de la vasodilatación como óxido nítrico y prostaciclina y expresa moléculas de adhesión que facilitan la adherencia y transmigración de los leucocitos. El evento inicial en la inflamación aguda es la vasodilatación con el subsecuente aumento de la permeabilidad vascular y la exudación de neutrófilos; aunque los mediadores de la vasodilatación pueden surgir del plasma, los leucocitos o las plaquetas, el endotelio como órgano regulador del tono vascular contribuye en este proceso.

La célula endotelial, por su ubicación entre la sangre y los tejidos, desempeña un papel crucial en la respuesta inflamatoria al controlar el ingreso de mediadores y de células inflamatorias a los sitios de la inflamación; estas funciones son reguladas por cambios en las propiedades adhesivas de las células. En reposo, la célula endotelial es muy adherente a la lámina basal subyacente del tejido conectivo como colágeno, laminina y proteoglicanos; esta adherencia es dependiente de las integrinas. Su unión lateral es más compleja, pero las caderinas desempeñan un papel importante en el proceso inicial.

En la inflamación, el endotelio emite señales para que ocurra la migración extravascular de los leucocitos; en condiciones normales, éstos tienen un contacto fortuito con las células endoteliales, pero cuando los tejidos se deterioran por infecciones, injurias traumáticas o de otra índole, sus células liberan citoquinas proinflamatorias (IL-1 y FNT ) y aminas vasoactivas que ocasionan grandes cambios en las células endoteliales de los vasos sanguíneos contiguos. Estas sustancias incrementan el flujo sanguíneo tisular y modifican la permeabilidad endotelial causando eritema y edema local; las citoquinas modifican las propiedades adhesivas de la célula endotelial, lo que permite la migración de los leucocitos al sitio de la lesión.

Estos eventos son mediados en secuencia, por una serie de moléculas que discutiremos a continuación.

Moléculas de adhesión

Se conocen dos mecanismos por los cuales las células se comunican entre sí para lograr una buena respuesta inmune: las “citoquinas” y las “moléculas de adhesión” ( interacción “receptor-ligando”); su función coordinada es necesaria, pues algunas citoquinas inducen y regulan las moléculas de adhesión.

En condiciones normales los leucocitos circulan libremente en la sangre debido a que sus membranas y las de las células endoteliales tienen cargas eléctricas negativas y en consecuencia se repelen entre sí.

Las moléculas de adhesión son proteínas de superficie celular que participan en la unión de células, usualmente leucocitos (unos con otros), unión a células endoteliales o a matriz extracelular.

Las interacciones y respuestas que se inician por la unión de estas moléculas con sus receptores ligandos son esenciales en procesos de inflamación y reacciones inmunes, fenómenos trascendentales en la defensa del organismo. La adhesión de leucocitos polimorfonucleares a células endoteliales es un evento inicial en la inflamación aguda y ocurre principalmente en las vénulas poscapilares adyacentes a los sitios de invasión bacteriana o trauma tisular y varía con la naturaleza del estímulo inflamatorio.

Las interacciones adhesivas entre células y entre éstas y proteínas de la matriz extracelular juegan un papel importante en la embriogénesis, el crecimiento celular y diferenciación, en la defensa del huésped y en el mantenimiento de la integridad vascular y epitelial.

Existen dos tipos de interacciones: homotípica y heterotípica; la primera es la interacción entre las moléculas de superficie de dos células idénticas (caderinas) como sucede en el reclutamiento de las plaquetas en la formación del coágulo; la segunda ocurre entre dos células diferentes o la adhesión celular a componentes de la matriz extracelular (integrinas) como acontece en la interacción entre leucocitos y la célula endotelial.

Los principales grupos de moléculas son: las selectinas, la familia de las integrinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas y las caderinas. Existen otras proteínas funcionalmente clasificadas como moléculas de adhesión que participan en la asociación de las células T con las células presentadoras de antígeno y en la activación del linfocito T.

Selectinas

Son moléculas de adhesión de baja fuerza, dependientes de calcio, que tienen en común una lectina aminoterminal por medio de la cual se unen a sus ligandos naturales tipo carbohidratos o glicopéptidos no proteínas; estructuralmente contienen un dominio tipo EGF, 2 a 9 repetidores reguladores del complemento y una cola citoplasmática corta.

Las selectinas median el primer paso en la adhesión de los leucocitos en los sitios de inflamación o de injuria; facilitan el rodamiento de los leucocitos sobre la superficie endotelial de las plaquetas o de otros leucocitos. En consecuencia, los leucocitos circulantes se unen a las selectinas expresadas en las vénulas del endotelio activado y si bien esta unión es relativamente baja, es suficiente para funcionar como un freno biológico que desacelera y facilita el rodamiento de los leucocitos sobre la célula endotelial; las selectinas interactúan con ligandos de carbohidratos en los leucocitos y en las células endoteliales.

Se han identificado tres moléculas diferentes: L- (leucocito), E- (endotelio) y P- (plaquetas) selectinas, las cuales participan en los sistemas vascular y hematopoyético. La P- selectina se une a su ligando glicoproteína P-selectina (PSGL-1); la L-selectina interactúa con el GLYCAM-1 y el CD34 y la E- selectina posiblemente con el ESL-1.

La P-selectina (PADGEM-GMP-140) se encuentra constitutivamente en etapa preformada en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y en los gránulos alfa de las plaquetas; se expresa en minutos en las células endoteliales luego de la estimulación con trombina e histamina y se internaliza rápidamente; su expresión es por lo tanto transitoria

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