LA CÉLULA COMO UNIDAD DE SALUD Y ENFERMEDAD

LA CÉLULA COMO UNIDAD DE SALUD Y ENFERMEDAD

GENOMA

La patologia moderna representa basicamente, el estudio de las anomalias celulares. Por tanto, la mejor manera de abordar las enfermedades y sus mecanismos subyacentes es dentro del contexto de la estructura y función normales de la célula.

El genoma humano contiene unos 3.200 millones de pares de bases de ADN. Dentro del genoma hay cerca de 20.000 genes codificantes de proteínas. Estas, funcionan como enzimas, componentes estructurales y moléculas transmisoras de señales, y se usan para ensamblar y mantener todas las células del organismo.

El proyecto multinacional ENCODE (Encyclopedia ofDNA Elements), que se puso en marcha en 2007 con el fin de identificar todas las regiones del genoma a las que pudiera adscribirse alguna función. La sorprendente conclusión es que, hasta el 80% del genoma humano o se une a proteínas; lo que significa que participa en la regulación de la expresión génica, o bien se le puede asignar cierta actividad funcional, en su mayoría relacionada con la regulación de la expresión génica, a menudo de una forma específica para el tipo celular. De esto resulta que las regiones no codificantes del genoma son las que proporcionan la «planificación arquitectónica» esencial.

Las clases principales de secuencias funcionales no codificantes de proteínas presentes en el genoma humano son las
siguientes:

• Regiones promotoras e intensificadoras que constituyen lugares de unión para los factores de transcripción.
• Lugares de unión de factores que organizan y mantienen las estructuras cromatínicas de orden superior.
• ARN reguladores no codificantes.
• Elementos genéticos móviles. Participan en la regulación génica y organización de la cromatina, pero su función aún no está bien establecida.
• Regiones estructurales especiales del ADN, especialmente telómeros y centrómeros.

Uno de los motivos subyacentes al gran interés que han suscitado estos hallazgos es que muchas, y quizás la mayoría, de las variaciones genéticas (polimorfismos) asociadas a las enfermedades están situadas en las regiones del genoma que no codifican proteínas

Las 2 formas más frecuentes de variación del ADN en el genoma humano son polimorfismos de un solo nucleótido (PNU) y variaciones del numero de copias (VNC). Los PNU casi siempre son bialelicos, se distribuyen por todo el genoma, dentro de exones, intrones, regiones intergénicas y regiones codificantes, cerca del 1% de los PNU está en regiones codificantes.

Los PNU situados en regiones no codificantes pueden estar en elementos reguladores alterando la expresión de los genes; y es posible que tengan una influencia directa sobre la susceptibilidad a la enfermedad. Grupos de PNU pueden servir como marcadores de enfermedades multigénicas como la hipertensión arterias y la diabetes de tipo II.

Las VNC son una forma de variación genética, consiste en distintos números de largas tiras contiguas de ADN, desde 1.000 a millones pb. Son responsables de diferencias de secuencia de 5 a 24 millones de pb entre 2 personas cualesquiera, 50% afectan a secuencias codificantes de genes, de forma que podrían explicar la diversidad fenotípica humana.

EPIGENETICA: cambios heredables en la expresión del gen extrínsecos a  la secuencia del ADN.

ORGANIZACIÓN DE LAS HISTONAS

Los diferentes tipos celulares se distinguen por programas de expresión génica específicos del linaje. Estas diferencias especificas del tipo celular en la transcripción y traducción del ADN dependen de factores epigeneticos.

• Histonas y factores modificadores de histonas: Los nucleosomas son segmentos de ADN de 147 pb envueltos alrededor de una estructura central de proteínas llamadas histonas. El complejo ADN-histona resultante se denomina cromatina. El ADN desnudo de una célula alcanza 1.8m de longitud, pero enrollado alrededor de las histonas como un carrete solo mide 7-8 micrómetros de diámetro. 1)heterocromatina: densa e inactiva   2)Eucromatina: dispersa y activa

Complejos remodeladores de la cromatina: recolocan los nucleosomas en el ADN, exponiendo u ocultando elementos reguladores génicos.

Complejos escritores de cromatina: llevan a cabo más de 70 modificaciones distintas de las histonas conocidas como marcas. Las marcas de histonas son reversibles gracias a “borradores de cromatina”, otras proteínas funcionan como “lectores de cromatina” uniéndose a histonas que portan determinadas marcas.

• Metilación de histonas: La metilación de lisina en las histonas podría asociarse con activación o represión de la transcripción.
• Acetilación de histonas: Los residuos de lisina son acetilados por histona-acetil transferasas (HAT), cuyas modificaciones tienden a abrir la cromatina y aumentar la transcripción. La histona-desacetilasas (HDAC) provoca la condensación.
• Fosforilación de histonas: Según el residuo especifico, el ADN se abre para ser transcrito o se condensa con el fin de quedar inactivo.
• Metilación del ADN: Un nivel elevado de metilación del ADN de genes produce e silenciamiento de la transcripción. La metilación está regulada por metiltransferasas.
• Factores organizadores de la cromatina: se cree, unen a regiones no codificantes.

MICRO ARN Y ARN LARGO NO CODIFICANTE

Otro mecanismo de regulación génica depende las funciones de ARN no codificantes. Están codificados por genes que se transcriben, pero no son traducidos.

Micro-ARN (miARN)

Los miARN no codifican proteínas, su función principal consiste en modular la traducción de ciertos ARNm a sus proteínas correspondientes. El silenciamiento postranscripcional de la expresión génica que realizan los miARN es un mecanismo de regulación génica fundamental y bien conservado presente en todos los eucariotas (plantas y animales).  el genoma humano codifica cerca de 1.000 genes de miARN, 20 veces menos que los genes codificantes de proteínas.         La transcripción de los genes de miARN produce un miARN primario, que se procesa progresivamente. Esto genera miARN maduros monocatenarios de 21 a 30 nucleótidos que se asocian a un agregado multiproteínico denominado complejo silenciador inducido por ARN. El emparejamiento consiguiente de bases entre la cadena de miARN y su ARNm objetivo dirige al RISC a inducir la escisión del ARNm o reprimir su traducción. Todos los ARNm contienen la denominada secuencia semilla en su región 3' no traducida (UTR), que determina la especificidad de la unión del miARN y el silenciamiento génico. De esta forma se silencia postranscripcionalmente el ARNm en cuestión.

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