LA MELATONINA: historia

• LA MELATONINA: historia
• Está se produce en la glándula pineal o epífisis (situada en el centro del cerebro sobre el tercer ventrículo cerebral)
• En el siglo II se le vinculó funciones valvulares reguladores del flujo del pensamiento en el sistema ventricular
• Andrés Vesalio en 1943 aporto una descripción anatómica en su De Humani Corporis Fabrica
• René Descartes en 1933 la calificó de tercer ojo en su póstumo de homine ya que el al ser de pensamiento dualista para el ésta constituía la sede del alma.
• Entre 1880 y 1895 se la tribuye función fisiológica ya que estaba relacionada con el S.N y ésta se encargaba de la percepción del entorno.
• Studnika  en 1905 estableció que la glándula derivaba de un órgano fotoreceptor  con función desconocida
• Como ya en el s XX se sabía algo sobre la función fisiológica de la glándula , Heubner publico el caso de tres niñas que tenían tumores pineales asociados a una pubertad precoz , esto lo llevo a pensar que una hormona gonadotrópica de origen pineal regulaba el comienzo de la etapa puberal.( relación entre la glándula y la reproducción)
• El conocimiento actual de la glándula pineal se inicia en 1954 con la publicación de The Pineal Gland de Julian Kitay y Mark Altschule que le dieron tres funciones:  1)Control de función gonadal, 2)Respuesta cromática dérmica a los cambios de luz ambiental en vertebrados inferiores y 3)Vinculación con la conducta
• Aaron Lerner en ese mismo año encaminado en el factor pineal del aclaramiento de la piel de los anfibios  que condujeron en 1958 a la identificación de la melatonina(sustancia pura que reproducía los efectos de los extractos pineales y revertía las secuelas de la pinealectomía)
• Por último en 1965 dos hechos contribuyeron la glándula pineal como órgano neuroendocrino activo en los mamíferos. 1)Hoffman y Reiter dijieron que la oscuridad inducía a cambios gonadales en los hámster que podían ser suprimidos por la pinealectomia y 2)Axelrod y Wurtman  describieron la glándula como un órgano que convierte un estimulo neural de la retina y originado por luz ambiental en una respuesta endocrina ,la producción de melatonina.

• SINTESIS DE MELATONINA:

• Está controlada por el núcleo supraquiasmático que envía señales neurales a través de la vía retino-hipotalámico-pineal (compuesta de núcleos paraventriculares hipotalámicos , células intermediolaterales y el ganglio cervical superior que está arriba de la glándula pineal la cual induce la liberación de noradrenalina)  
• La unión de noradrenalina a sus receptores específicos situados en la membrana de  los pinealocitos (células de la glandula pineal que segregan melatonina) promueve la síntesis de ésta.

• La formación de melatonina comienza con la captación del aminoácido triptófano (trp) procedente del torrente circulatorio. El Trp es hidroxilado en la mitocondria por la Trp-hidroxilasa. La mayor parte del 5-Hidroxitriptofano(5-HTP) resultante se convierte en serotonina en el citosol, gracias a la enzima descarboxilasa. Tras esto la serotonina es acetilada por la arilalquilamina –N-acetiltransferasa (AA-NAT) y se produce N-acetilserotonina, metabolito que es O-metilado por otra enzima, la hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT)  lo que da lugar a la melatonina.( ésta pasa al sistema vascular, llegando así a fluidos , tejidos y compartimientos celulares ej: saliva, orina, liquido amniótico ,semen etc) al ser metabolizada muy rápido principalmente en el hígado , ésta se desecha por la orina.
• Grafico: Lo que da lugar a un perfil rítmico de producción proporcional al estimulo noradrenérgico  nocturno con valores mininos diurnos y máximos nocturnos.

• MELATONINA EXTRAPINEAL:
• En los mediados de los setenta, se creía que la melatonina sólo se sintetizaba en la glándula pineal, pero con la realización de diversos estudios se ha concluido que la melatonina se sintetiza en varios órganos extrapineales , tejidos y células de carácter endocrino y no endocrinos. En el cerebelo , tracto gastrointestinal ( secreción de bicarbonato y protección contra ulceras ya que es antioxidante) y sistema inmunitario.
• Se describió la presencia de HIOMT  en la retina y en la glándula harderiana(complementaria del lacrimal) posteriormente se reconoció la melatonina en retina y en cerebelo de rata, mono y humano. También se relaciono con una síntesis te melatonina en la medula ósea y la piel.

• ACCIONES BIOLÓGIAS DE LA MELATONINA:
• Se sabe que la melatonina es un compuesto pleiotrópico(un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados) con propiedades cronotópicas. Se ha observado también su capacidad para resincronizar el ritmo circadiano en distintas situaciones, a su vez, esta capacidad parece ser responsable de la regulación del sueño y vigilia.
• La melatonina se relaciona con la maduración sexual en humanos y actúa como marcador endocrino estacional en diversas especies estacionales. Tiene capacidad antioxidante (neutralizador directo de radicales libres y potenciador de efectos antioxidantes clásicos), oncostatica (sobre todo en aquellos dependientes de hormnas y además tiene propiedades que ayudan en terapias antitumorales)  y es inmunomodulador (ejerce acciones sobre la morfología y funcionalidad primera y secundarios del sistema inmunitario)
• Por último tiene aumento en la longevidad y en la calidad de vida

• EFECTO SINCRONIZADOR DEL METABOLISMO CON EL RITMO CIRCADIANO:
• Los diferentes organismos incluidos los humanos poseen ritmo circadiano en procesos bioquímicos , fisiológicos y de comportamiento , esto está ligado con la producción de melatonina o la hormona de crecimiento por ejemplo temperatura corporal , nivel de alerta y reacción.
• En mamíferos el control del ritmo circadiano es a través del reloj endógeno principal que está ubicado en el núcleo supraquiasmático que se sincroniza por niveles lumínicos ambientales percibidos por la retina y se extiende a través del cuerpo con la síntesis rítmica de melatonina y también recíprocamente(relevancia que la melatonina tiene sobre diversos desequilibrios circadianos).

• LA MELATONINA Y EL SUEÑO:
• Desde que Lerner  describió la somnolencia se ha observado que la administración de melatonina mejora la predisposición al sueño y su consolidación. Además re sincroniza el ciclo del sueño en personas con síndrome de fase del sueño retrasado y en ciegos.
• Menos latencia y más eficacia en trastornos primarios del sueño y en insomnio asociado a ciertas patologías.
• Principal mecanismo: capacidad cronobiótica sobre el núcleo  supraquiasmático , efectos en centros termoreguladores y cardiovasculares

• EFECTOS REGULADORES SOBRE LA PRESIÓN:
• Ya que los organismo tienen que adaptarse presentan diferentes cambios en comportamiento reproductor y alimenticio (cambio de piel , peso  , migración , hibernación, etc) cabe mencionar que en animales pinealectomizados no sufren cambios y pierden su sincronización con el ciclo anual pero tras la administración de melatonina exógena se recuperan  , los efectos de ésta son en la reproducción estacional  que forman parte de la sincronización que la hormona ejerce en las funciones biológicas.
• En los humanos interviene en la maduración sexual y la pubertad que está ligada a un descenso de ésta hormona (disfunción pineal= adelanta , hiperproducción=  atrasa)

• EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE EL ENVEJECIMIENTO:
• La síntesis de melatonina  no es constante a lo largo de la vida, comienza entre los tres y cuatro meses de edad, hasta alcanzar su máximo  entre los ocho y diez  años, luego con los cambios puberales disminuye con bastante  brusquedad.
• En el individuo adulto la concentración nocturna de melatonina  va descendiendo paulatinamente hasta la vejez, alrededor de los setenta años  los niveles  de melatonina no superan el 10% , por lo que se infiere que la melatonina podría tener que ver como causa o como efecto, en el  envejecimiento.  Lo que llevo a que investigadores observara que la administración de ésta en roedores adultos prolongaba su vida en un 10-15%
• La pinealectomia acortaba de forma similar.
• Aunque no hay suficiente evidencia de que la melatonina tenga un efecto rejuvenecedor,  muchas de sus acciones, repercuten de forma beneficiosa en el envejecimiento.
• ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE LA MELATONINA:
• El potencial terapéutico de la melatonina es su capacidad oncostática (suspende el crecimiento del tumor) , comprobado por un modelo animal de cáncer de mama .
• En humanos la administración de esta hormona reduce el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia sobre todo en cáncer de mama u ovario pero también en diversas líneas celulares de mama, coriocarcinoma(tipo de cáncer agresivo de la placenta) , próstata , colon , melanoma(tipo de cáncer más grave en la piel) , neuroblastoma(tipo de cáncer del tejido nervioso) y otros
• También se comporta como ayuda en tratamientos antitumorales con agentes quimioterapéuticos citotoxicos(cualidad de algunas células para ser tóxicas frente a otras que están alteradas) y citostáticos(interrumpe el ciclo celular en alguna de sus fases)
• Cuando hay una secreción natural de esta hormona la señal es oncostática, comparada con una pinealectomia  se ha observado una aceleración del  crecimiento tumoral lo cual se puede contrarrestar con la administración de melatonina exógena.

• EFECTO INMUNOMODULADOR:
• Primeramente se suponía de un eje pineal-timo(relación de la glandula pineal con el sistema inmunitario) pero ya en los años ochenta se tuvo que esperar para que se la atribuyera una función inmunoestimuladora de la melatonina esto fue por dos vías.
• La primera vía fue a través de uno de los primeros experimentos que avaló esto fue la administración en ratones del virus de la encefalopatía del mono verde africano (produce encefalopatía benigna , que en condiciones de estrés , cuando el sist. Inmune está deprimido provoca tasa de mortalidad elevada) aquí la administración de melatonina contrarresta todo. La segunda vía es mediante la observación de la sincronización entre la ritmicidad en la síntesis de melatonina y sist. Inmunitario.
• Así se definió que la hormona es capaz de modular la respuesta  inmunitaria  innata y adaptativa, promueve el aumenta de peso de órganos inmunitarios y estimula su función por las activación de proliferación celular y moduladores inmunológicos en el timo, bazo y medula ósea. Además estimula la actividad de neutrofilos y macrófagos, células NK y modula la producción de citoquinas. Favorece el incremento de linfocitos B y T, regula la respuesta humoral por medio de moduladores como la 5-lipoxigenasa o la IL-2(interleucina)
• LA MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE:
• Aparentemente los radicales libres, particularmente los de oxígeno, son los que producen el daño degenerativo anatómico y funcional asociados al envejecimiento. Los radicales inician reacciones que producen la degradación de lípidos de las membranas celulares, además dañan el ADN e inactivan enzimas. Para lo anterior, existen sistemas de defensa biológicos, donde se destacan los antioxidantes, vitaminas E y C y las enzimas detoxificantes (Glutatión peroxidasa: eliminar e inactivar los peróxidos de hidrogeno y lipidicos, así protege al cuerpo contra el estrés oxidativo)
• Se ha demostrado la potente acción antioxidante de la melatonina, particularmente neutraliza el radical hidroxilo.
• Además, se ha demostrado la efectividad de la hormona como neutralizadora del peróxido de hidrogeno, el singlete de oxígeno(un átomo de oxígeno en un estado excitado),  el anión peroxinitrito(isómero de valencia inestable del nitrato), el radical peróxilo(generado por acción de un radical libre de 02,. OH) y el HCIO(El ácido hipocloroso es la denominación que se le otorga al ácido que resulta de la unión del óxido ácido de cloro con H₂O).
• Por otro lado, la melatonina protege del daño oxidativo por vía indirecta a través de la activación de diferentes enzimas antioxidantes, la potenciación del efecto de otros antioxidantes y el aumento en la eficacia de la cadena respiratoria

• MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA MELATONINA
• Hay 4 mecanismos por los cuales la melatonina ejerce sus funciones en los mamíferos:
• Unión a receptores de membrana MT1 y MT2(receptores de melatonina)
• De fácil manera puede entrar a la célula y así interactuar con proteínas citosolicas como la calmudulina, proteína quinasa C y la proteína MT3( enzima quinona reductasa 2)
• Acción directa como neutralizador de radicales libres
• La interacción con receptores nucleares pertenecientes a la familia RZR/ROR.(receptores retinoicos)
• RECEPTORES:
• Mediante ensayos con el radioligando 2-yodomelatonina (potente agonista de ésta) se descubrieron sitios de unión, pudieron determinar que varía entre especies y además se descubrió que tiene afinidad por el radioligando en el SNC, Hipófisis, la retina, sist. Gastrointestinal, cardiovascular e inmunitario, linfocitos y timocitos (linfocitos precursores de las células T, creados en el timo) hígado, pulmón y próstata, celular sanguíneas y granulosa.
• El primer indicio de interacción de melatonina con material del núcleo celular fue cuando se encontró una alta concentración de hormona asociada a cromatina , el tratamiento de los núcleos con proteasas(digieren proteínas) impidió la captación de melatonina ,es decir, que la unión se producía entre la hormona y las proteínas nucleares.
• Hasta la fecha los únicos ligandos descritos para estos receptores son los de melatonina y compuestos pertenecientes a la familia de las tiazolidindionas(análogos de la melatonina).

...