LABORATORIO DE FARMACOCINÉTICA Y FITOFARMACOLOGÍA

RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

UNIVERSIDAD DE CHILE

FACULTAD DE MEDICINA

PROGRAMA DE FARMACOLOGÍA MOLECULAR Y CLÍNICA

LABORATORIO DE FARMACOCINÉTICA Y FITOFARMACOLOGÍA

El concepto de receptor farmacológico surgió con los trabajos experimentales de Ehrlich y Langley entre el fin del siglo XIX y comienzos del XX. Ehrlich estaba sorprendido debido al alto grado de especificidad química de los fármacos antiparasitarios y tóxicos de una variedad de agentes orgánicos sintéticos. Langley reinterpretó los resultados experimentales de Claude Bernard respecto a la capacidad del veneno de las flechas de los aborígenes del Amazonas, el curare, para inhibir la contracción de los músculos esqueléticos inducida por nicotina; el tejido sin embargo, permanecía con capacidad de respuesta a la estimulación eléctrica directa. Ambos concluyeron acertadamente que en los tejidos animales debían existir sustancias receptoras específicas, para denotar el componente en el organismo con el cual el agente químico presumiblemente interactuaba.

Hoy en día sabemos que los receptores farmacológicos son estructuralmente macromoléculas proteicas, las que pueden tener grupos lipídicos o hidrocarbonados. Se localizan en la membrana celular, en el citoplasma o en el núcleo celular. Macromoléculas con potencial capacidad de actuar como receptores farmacológicos son los receptores que median la comunicación celular de compuestos endógenos tales como neurotransmisores, cotransmisores u hormonas.

Para que un fármaco estimule o inhiba los procesos celulares en el órgano o tejido blanco, debe en primer lugar poder asociarse a moléculas celulares con las cuales pueda generar enlaces químicos, casi siempre de tipo reversible. Se dice que la fijación es inespecífica si el fármaco se liga formando un complejo con cualesquiera de las innumerables moléculas de la superficie de la célula o del interior de ésta, sin originar respuesta celular alguna, debido a que la molécula aceptora no se modifica ni es capaz de alterar la función celular. Por el contrario, se dice que una molécula celular es un receptor farmacológico si la molécula del fármaco es capaz de interactuar con afinidad y específicidad con ésta y el complejo químico fármaco receptor resultante de la unión de ambos genera una modificación en la dinámica celular.

Se entiende por afinidad la capacidad de formación del complejo fármaco receptor a concentraciones muy bajas del fármaco o ligando (que se une). Por otra parte, la especificidad del receptor farmacológico se refiere a la capacidad de éste para discriminar entre una molécula de ligando de otra pese a que éstas puedan ser muy similares; de hecho, muchos discriminan incluso al enantiómero (o sea, una de las formas de una mezcla racémica).

Al formarse el complejo químico fármaco receptor, la molécula del receptor sufre un cambio estructural el cual induce la respuesta celular. La capacidad del fármaco para modificar al receptor farmacológico e iniciar una acción celular se define como actividad intrínseca (o alfa, ), la que toma valores entre 0 y 1. Si un fármaco es capaz de inducir una respuesta celular máxima, entonces se habla de un fármaco agonista con actividad intrínseca igual a 1; por el contrario, si el fármaco pese a formar el complejo fármaco receptor no es capaz de inducir respuesta celular alguna, estamos en presencia de un fármaco antagonista, con = 0. Los fármacos que inducen una respuesta celular, pero ésta no es máxima, se dice que es un agonista parcial y su actividad intrínseca comparativamente tendrá valores entre 0<<1.

Funcionalmente se distinguen dos dominios en un receptor farmacológico: el dominio de unión a ligando y el dominio efector. El dominio de unión a ligando corresponde al dominio de la macromolécula receptora que interactúa reversiblemente con la molécula del fármaco para formar el complejo químico fármaco receptor; dicha interacción es con afinidad y especificidad. El dominio efector corresponde al dominio molecular del receptor donde, una vez activado por el ligando (o por la molécula de fármaco), se origina y propaga la señal reguladora de la función en la célula diana, ya sea por un efecto intracelular directo, o bien promoviendo la síntesis o la liberación de otra molécula reguladora intracelular; así entonces, se constituye un sistema receptor efector el cual puede ser directo o a través de segundos mensajeros.

Hay tres tipos de respuestas fisiológicas que pueden desencadenar los receptores farmacológicos:

• Modificaciones de los movimientos de iones por lo cual cambian los potenciales de membrana de las células diana, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos mediante un sistema receptor efector directo o de segundos mensajeros.

• Cambios en la actividad de múltiples enzimas cuando el receptor está conectado a estructuras membranosas o intracelulares capaces de mediar reacciones químicas como fosforilaciones de proteínas, hidrólisis de fosfoinositoles, formación de AMP cíclico, etc., a través de sistemas receptor efector de segundos mensajeros y, en contados casos, por acción directa del receptor (receptor de insulina).

• Modificación en la producción y/o la estructura de diversas proteínas en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripción y síntesis proteica, gracias a sistemas receptor efector de segundos mensajeros.

Existe una gran variedad de receptores farmacológicos lo que contrasta con la escasa diversificación y notable constancia de los mecanismos celulares que transducen la señal recibida en una respuesta fisiológica que, en el caso de fármacos, tenga una consecuencia terapéutica útil. Los mecanismos moleculares desencadenados por la interacción del ligando endógeno o exógeno (en el caso de un fármaco) con su receptor se pueden agrupar en una pequeña serie de secuencias moleculares, en algunas de las cuales, además, existen elementos comunes o análogos. Por tanto, pese a que la célula está expuesta a un gran número de mediadores, las formas de respuesta son limitadas.

TIPOS DE RECEPTORES

1. Receptores Intracelulares.

Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular (figura 1; R1). Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de

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