La 5-HT se encuentra en vertebrados, moluscos, artrópodos, frutas, semillas (nueces) y venenos de ortiga venenosa, avispas y escorpiones negros.

5-Hidroxitriptamina (5-HT) o Serotonina

La 5-HT se encuentra en vertebrados, moluscos, artrópodos, frutas, semillas (nueces) y venenos de ortiga venenosa, avispas y escorpiones negros. A los pacientes con picadura de escorpión les da sensación de agresividad, irritabilidad, ardor, dolor, adormecimiento, por lo tanto estimula e incrementa las cantidades de 5-HT y por ende estimula receptores del SNC dando dicha sintomatología.

Síntesis y Metabolismo

El aminoácido esencial para la síntesis de la 5-HT es el triptófano.

La enzima L-aminoacidos descarboxilasa aromática (AADC) se encarga de convertir al L-5-hidroxitriptofano en serotonina (5-HT).  El producto sintetizado, 5-HT, se acumula en gránulos secretores por medio de un monoaminotransportador vesicular (VSMAT2) y se libera por exocitosis a partir de las neuronas serotoninergicas.

La principal vía metabólica de la 5-HT es la desaminación oxidativa por medio de la monoaminooxidasa (MAO), de esta manera, el aldehído intermedio formado se convierte en el ácido 5-hidroxindol (5-HIAA) por medio de un aldehído deshidrogenasa. La formación de 5-HIAA representa casi el 100% del metabolismo de la 5-HT en el cerebro. Los pacientes con carcinoide maligno excretan una mayor cantidad urinaria de 5-HIAA (lo normal es de 2 a 10 mg diarios), lo que proporciona una prueba diagnóstica fiable de esta enfermedad.

Receptores múltiples de 5-HT

Hay 7 familias conocidas pero las 4 familias de receptores relevantes para la farmacología son: 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄.

• 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₄: están acoplados a proteínas G.
• 5-HT₃: es un conducto iónico controlado por un ligando que se encarga de regular la penetración y salida de Na y K.

HT1 Y 5 son inhibitorios, los demás (2,3,4,6,7) son exitatorios.

Los fármacos asociados a 5-HT también modulan liberación de muchos NT: GABA, glutamato, epinefrina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina, que están directamente relacionados con la 5-HT. Este conjunto de interacciones le ha dado auge a los fármacos inhibidores de los receptores de 5-HT para el tratamiento de depresión y ansiedad. El estímulo de la 5-HT también interviene con hormonas: oxitocina, prolactina, vasopresina, cortisol, corticotoprina  y la sustancia ¿?.

Los receptores de 5-HT modulan, no estimulan ni tampoco  inhiben directamente, la función de diferentes procesos biológicos y neurológicos. La 5-HT está directamente relacionada con estados de agresión, ansiedad, apetito, cognición, aprendizaje, memoria, estado de ánimo, nauseas, sueño, termorregulación, ya sea para incrementarlo o disminuirlo.

Los receptores de 5-HT son objeto de drogas ilícitas, incluyen antidepresivos, antipsicóticos, anorexinogenos, antieméticos, procinéticos, antimigrañosos y alucinógenos.

Sitios de acción:

• Células enterocromafines: en la mucosa gástrica, constituyen el lugar de síntesis y mayor parte de almacenamiento de 5-HT, se encuentran con mayor densidad en el duodeno. La liberación basal de 5-HT intestinal aumenta por la distensión mecánica, como la que causan los alimentos y por el estímulo vagal eferente. Esto incrementa la presión intraluminal, entonces la 5-HT actúa como procinetico con el propósito de aumentar peristalsis y poder evacuar.
• Plaquetas: no sintetizan 5-HT, sino que la adquieren a partir de la circulación y la almacenan en gránulos secretores. La 5-HT regula trombosis y hemostasia.  Si la lesión del vaso sanguineo es muy profunda y quedan descubiertas fibras del musculo liso vascular, la 5-HT ejerce un efecto vasoconstrictor directo, contribuyendo a la hemostasia.
• Aparato cardiovascular: La respuesta clásica de los vasos sanguíneos a la 5-HT es contracción, especialmente en los lechos esplácnicos, renal, pulmonar y cerebral. Tiene acciones ino/cronotropicas positivas al igual que la adrenalina (agonistas adrenérgicos, antagonistas muscarinicos), por ende amplifica la acción vasoconstrictora de la adrenalina, histamina y angiotensina II- reforzando acción hemostática cuando ayuda al vaso sanguíneo. Puramente en el aparato cardiovascular va a incrementar trabajo miocárdico del consumo de oxígeno.
• Tubo digestivo: se puede intensificar o inhibir la motilidad del musculo liso gástrico y duodenal. Normalmente la 5-HT va a estimular a los músculos intestinales longitudinales y circulares porque ahí encontramos los receptores 5-HT4. En el esófago produce cualquiera de las 2 acciones: relajación o contracción, generando función de primer orden en la emesis, que está asociada al receptor 5-HT3.
• SNC: Los cuerpos celulares principales  de las neuronas de 5-HT se ubican en los nucleos del rafe del tallo encefálico, y se proyecta a través del cerebro y la medula espinal. Esto hace que la 5-HT module varias acciones del SNC entre ellas: sueño, función cognitiva, percepción sensitiva, actividad motora, regulación de la temperatura, nocicepcion, apetito, comportamiento sexual y secreción de hormonas.
  De estas funciones cerebrales el auge hacia los fármacos esta dirigida hacia:

1. Ciclo sueño-vigilia: en donde es estabilizador,
2.  A nivel de comportamiento: (agresividad e impulsividad)
3.  En ansiedad y depresión: donde se encuentra el grupo de inhibidores selectivos  de los receptores de 5-HT.

La triptofano hidroxilasa es la enzima que limita la velocidad de síntesis de 5-HT y la manipulación de su movimiento catalítico ofrece un método útil para modificar la concentración de 5-HT. La alimentación con poco triptófano, reduce la concentración de 5-HT cerebral, por el contrario, la ingesta de triptófano eleva la concentración de 5-HT en el encéfalo.

Manipulación farmacológica de la cantidad de 5-HT en los tejidos: uno inhibe la reacumulación y otro inhibe la recaptación.

1. Un mecanismo altamente específico para modificar la disponibilidad sináptica de 5-HT es inhibir la reacumulación presináptica de la 5-HT liberada por las neuronas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), como fluoxetina, refuerzan y prolongan la acción de la 5-HT liberada por la actividad neuronal.
2. La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de 5-HT, noradrenalina y dopamina que se utiliza como supresor del apetito en el tratamiento de la obesidad. Este fármaco se clasifica como inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina/noradrenalina (SNRI).

Agonistas de los receptores de 5-HT

Buspirona, gepirona, ipsapirona.

Dentro de este grupo los más importantes son los triptanos: sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, ya que estos han revolucionado el tratamiendo de la migraña. Estos triptanos actúan hacia el receptor 5-HT1 subtipo D. si es agonista va a constreñir vasos sanguíneos cerebrales y es útil en el tratamiento de crisis agudas de migrañas.

A diferencia de los alcaloides del cornezuelo de centeno (alcaloides no tienen receptores específicos), los efectos farmacológicos de los triptanos se limitan a la familia de los receptores 5-HT1, con lo que se demuestra que esta subclase de receptores es importante en el alivio agudo de un episodio de migraña.

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