Mantenimiento de telomeros

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE NUEVO LEON

FACULTAD DE AGRONOMIA

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GENETICA MOLECULAR

Tarea 4 MANTENIMIENTO DE TELOMEROS

Docente: DR. HUGO GARCIA GARCIA

ADRIANA LUCERO PAZ GARCÍA

Escobedo, Nuevo León.                                                                     09/09/2018

RESUMEN: Mantenimiento de telómeros

 El papel de la telomerasa en la replicación del ADN, el envejecimiento y el cáncer; a  medida que los investigadores resolvieron los detalles de la replicación del ADN, comenzaron a darse cuenta de que la replicación en los extremos del cromosoma plantea un problema especial para los cromosomas lineales. La ADN polimerasa requiere un iniciador corto de ARN y avanza solo de 5 'a 3'. Cuando el cebador final se elimina de la hebra rezagada en el extremo de un cromosoma, esta región de 8-12 nt se deja sin complicaciones. La aplicación estricta de estas reglas a los cromosomas lineales predice que los cromosomas se acortarían con cada ronda de replicación. El descubrimiento de la solución al problema de la replicación final es una historia fascinante que se ha desarrollado con nuevos giros cada año. La historia comienza con los telómeros, los elementos cromosómicos funcionales que protegen los extremos de los cromosomas lineales eucariotas.

 Los telómeros están compuestos por repeticiones en tándem de una secuencia rica en guanina (G) simple. La secuencia se conserva desde el punto de vista evolutivo de levaduras a ciliadas a plantas y mamíferos. Por ejemplo, los telómeros humanos contienen varios miles de repeticiones de la secuencia TTAGGG. En el ciate Tetrahymena, la secuencia es TTGGGG. Los telómeros sellan los extremos de los cromosomas y confieren estabilidad al evitar que los cromosomas se liguen entre sí. Son esenciales para la supervivencia celular. La pérdida de telómeros conduce a fusiones cromosómicas de extremo a extremo, facilita el aumento de la recombinación genética y desencadena la muerte celular a través de la apoptosis.

La solución al problema de replicación incompleta fue informada por Carol Greider y Elizabeth Blackburn en 1985. Estudiaron este rompecabezas en Tetrahymena thermophila, un protozoo ciliado que habita en un estanque (eucariota unicelular) porque tiene más de 40,000 telómeros. Greider y Blackburn descubrieron una actividad enzimática que llamaron telmerasa terminal transferasa que catalizó la adición de novo de repeticiones teloméricas a los extremos de los cromosomas. Más tarde acortaron el nombre a "telomerasa". Ahora se sabe que la telomerasa es un complejo de ribo nucleoproteína (RNP): la enzima tiene una subunidad de ARN y una subunidad de proteína que son ambas esenciales para la actividad. El primer componente de telomerasa purificado fue el RNA de la telomerasa o el componente telomerasa RNA (TERC) de Tetrahymena en 1989. Ese mismo año, se documentó la actividad de la telomerasa en células humanas, y el interés en esta RNP aumentó debido a la posible relevancia médica. Diez años después, el componente proteico de la telomerasa que purificaba y caracterizaba como una transcriptasa inversa, una polimerasa que sintetiza ADN utilizando una plantilla de ARN. El componente de proteína se llama transcriptasa inversa de telomerasa (TERT).

Al completar la síntesis de cadenas rezagadas y la eliminación de cebadores, hay una hebra acortada de 5 '(a menudo llamada hebra rica en C o hebra C), y una proyección de 12-16 bases en la hebra 3' (G hilo rico o filamento G).

Los investigadores encontraron que hay una región complementaria a las repeticiones de los telómeros de la cadena C en el ARN de la telomerasa. El ARN proporciona la plantilla para la síntesis repetida de los telómeros. Una estructura pseuodoknot en el ARN  es importante para la procesividad de la adición repetida. Contraria a la intuición, la telomerasa no extiende la hebra corta 5 '(rezagada). En cambio, la telomerasa provoca la elongación de la plantilla 3 'para la cadena rezagada (5' → 3 '). La extensión del extremo del telómero da como resultado la adición de una repetición telomérica. Reposicionamiento permite otra ronda de copia en la plantilla para el hilo rezagado. Los pasos repetidos de translocación y elongación dan como resultado extremos cromosómicos con una matriz de repeticiones en tándem. Después del alargamiento de la cadena 3 'G, se requiere presumiblemente la síntesis de la cadena acortada de 5' C para crear ADN telomérico bicatenario, pero los detalles de esta etapa solo se han examinado en levaduras y ciliados.

 El modo de mantenimiento de los telómeros mediado por la telomerasa está muy extendido entre los eucariotas, desde los ciliados hasta las levaduras y los humanos. Una notable excepción es la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, que no tiene actividad de la telomerasa en absoluto. En cambio, la mosca de la fruta mantiene sus telómeros mediante la adición periódica de retrotransposones grandes a los extremos cromosómicos, construyendo una compleja gama de repeticiones teloméricas.

Un aspecto del mantenimiento del genoma implica la protección de los telómeros. Sin embargo, los telómeros tampoco deben ser demasiado largos. La regulación de la longitud de los telómeros en todos los organismos, desde la levadura hasta los humanos, implica el acceso de los telómeros a la telomerasa. A medida que el telómero se acorta debido a la replicación incompleta, el número de sitios de unión a proteínas disminuye y la cromatina se abre para restablecer el acceso a la telomerasa. Esto implica una serie de factores que incluyen las proteínas POT1, TRF1 y TRF2, y la formación de t-loop en los telómeros.

Las proteínas POT1 (protección de los telómeros), TRF1 (factor de unión repetida TTAGGG 1) y TRF2 (factor de unión repetida TTAGGG 2) pueden impedir el acceso de la telomerasa a los telómeros formando una estructura de cromatina plegada.

 POT1 se une a la cola de ADN 3 'monocatenario, mientras que TRF1 y TRF2 son proteínas de unión a ADN de doble cadena teloméricas. Un modelo propone que los complejos TRF1 unidos a la región de doble cadena del telómero detectan la longitud y transmiten la información a la telomerasa mediante la transferencia de POT1 al saliente de una sola cadena en la punta del telómero. Cuando el telómero es suficientemente largo, los niveles de POT1 en el saliente son altos y la telomerasa se inhibe. Cuando el telómero es demasiado corto, poco o nada de POT1 se transfiere al extremo y la telomerasa ya no se inhibe, lo que le permite agregar ADN de nuevo al telómero.

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