Metástasis del Cáncer: Construyendo un Marco

Metástasis del Cáncer: Construyendo un Marco

La metástasis se produce cuando las células cancerígenas genéticamente inestables se adaptan a un microambiente tisular distante del tumor primario. Este proceso implica tanto la selección de rasgos que son ventajosos para las células cancerosas y el reclutamiento concomitante de rasgos en el estroma tumoral que acomodan la invasión de las células metastásicas. Los recientes avances conceptuales y tecnológicos promueven nuestra comprensión de los orígenes y la naturaleza de las metástasis del cáncer. (El estroma peritumoral es un entramado complejo y heterogéneo de componentes celulares – fibroblastos, células endoteliales y no celulares – matrix extracelular, que juegan un papel muy importante en el crecimiento, invasión, vascularización, metástasis y resistencia a la penetración del tratamiento farmacéutico del tumor.)

Cómo se propagan y matan los tumores su organismo huésped es un enigma, pero no por falta de atención. Por más de un Siglo, los biólogos del cáncer han postulado que la metástasis resulta de la interacción de células tumorales errantes con tejidos diana permisivos. Sin embargo, décadas de escrutinio en las bases moleculares del cáncer se han centrado en gran medida en lo que causa la transformación oncogénica y la aparición incipiente de tumores. En comparación, el estudio de cómo las células tumorales toman pasos hacia la metástasis (es decir, alterando su microambiente, entrando en la circulación y colonizando un órgano distante) ha recibido menos atención.

Sin embargo, progresivamente ha surgido la idea de que los tumores son más que una masa de células transformadas.

Un nuevo enfoque en el problema de la metástasis es ahora evidente, y por una buena razón, la metástasis sigue siendo la causa del 90% de las muertes por tumores sólidos.

Varios desarrollos apuntan hacia el progreso. Un trabajo reciente sugiere que ciertos eventos oncogénicos, como la evasión de la supresión del crecimiento o de los puntos de control del daño del ADN, también pueden contribuir a la evolución de los tumores al estado metastásico porque crean inestabilidad genómica. Con el aumento de la resolución, las aberraciones genéticas y epigenéticas en los tumores y su estroma circundante se perfilan en todo el genoma tanto en modelos animales como en muestras clínicas. Nuevas pruebas apuntan a la participación de los cómplices celulares del estroma para ayudar en la supervivencia de células tumorales y la dominancia parasitaria en sitios de órganos distantes. Mediadores moleculares de la localización de células tumorales y la colonización de órganos específicos también están empezando a surgir. Los recientes avances tecnológicos permiten la validación de estos nuevos hallazgos a través del análisis de muestras clínicas. El balance de estos desarrollos puede ayudar en la creación de una guía para trabajo futuro.

Un problema de la evolución

Un concepto subyacente en nuestro análisis es que la metástasis surge de la evolución somática de una población de células cancerígenas genéticamente diversificada bajo las presiones selectivas de un entorno que impone reglas estrictas sobre el comportamiento celular.

En esencia, esto explica por qué millones de células pueden ser liberadas por un tumor en la circulación todos los días, pero sólo una pequeña minoría de estas células colonizará un órgano distante.

La absoluta ineficiencia del proceso metastásico implica que los tejidos sanos muestran una marcada hostilidad hacia las células tumorales invasoras. Esto no es sorprendente. En un organismo altamente evolucionado, los mecanismos homeostáticos aseguran que el orden se mantiene en sus tejidos. Para lograr la metástasis, las células cancerosas deben por lo tanto evadir o co-optar múltiples reglas y barreras que se refinaron durante cientos de millones de años de evolución del organismo. Así, la metástasis es similar a un proceso evolutivo que implica la selección de linajes genéticamente heterogéneos de células cancerosas dentro del ecosistema de un organismo.

Se pueden distinguir varios pasos discretos en la cascada biológica de las metástasis: pérdida de la adhesión celular, aumento de la motilidad (movimiento) e invasividad, entrada y supervivencia en la circulación, salida en el nuevo tejido y eventual colonización de un sitio distante (Chambers et al., 2002, Fidler , 2003). El trabajo seminal utilizando ensayos experimentales para metástasis demostró que los clones raros dentro de las poblaciones de células malignas estaban dotados de varias de estas funciones promotoras de metástasis (Fidler, 2003).

La implicación fue que las células que comprenden una lesión metastásica eran descendientes de una célula extremadamente rara del tumor primario que expresaba estocásticamente muchos, si no todos, los genes necesarios para la ejecución exitosa de la cascada metastásica (Fidler, 2003).

Los avances recientes en el perfil molecular del cáncer utilizando enfoques de nivel genómico han revelado genes cuya expresión en tumores primarios se correlaciona fuertemente con la probabilidad de recurrencia metastásica (Weigelt et al., 2005). Estas observaciones también han llevado a reconsiderar cómo, dónde y cuándo las células cancerosas adquieren genes de relevancia para la metástasis y han planteado la posibilidad de que las células con potencial metastásico no sean tan raras en los tumores primarios como se creía originalmente (Bernards y Weinberg, 2002). ). Además, la evidencia reciente pone de relieve el profundo impacto que la célula transformada de origen tiene en el curso metastásico de un tumor, un concepto importante que los modelos convencionales para la evolución selectiva de los cánceres no apreciaron plenamente.

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El origen temprano de la heterogeneidad celular

Los procesos evolutivos requieren una fuente de heterogeneidad dentro de la población, a partir de la cual se pueden seleccionar rasgos ventajosos. En el contexto de un tumor, esta heterogeneidad es ampliamente proporcionada por la inestabilidad intrínseca de los genomas de cáncer en forma de mutaciones de ADN, reordenamientos cromosómicos y alteraciones epigenéticas.

La evidencia de que los clones altamente metastásicos de las poblaciones de células tumorales tenían una mayor tasa de mutabilidad genética que los clones no metastásicos del mismo tumor proporcionaron un vínculo temprano entre la metástasis y la inestabilidad genética (Fidler, 2003).[pic 2]

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