Modelos moleculares tridimensionales.

CAPÍTULO 6

MODELOS MOLECULARES TRIDIMENSIONALES Y SU USO EN EL ESTUDIO DE LAS RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

MODELOS MOLECULARES TRIDIMENSIONALES

Es el conjunto de técnicas que permiten  el análisis, estudio y determinación  de propiedades de las moléculas,  facilitando la comprensión de su  reactividad y el diseño de nuevas  entidades moleculares en las que se  optimicen los objetivos que han  motivado el mismo.

Se trata de una construcción de modelos moleculares tridimensionales, análisis de posibles conformaciones con sus energías asociadas, calculadas por Mecánica Molecular y obtención de propiedades (derivadas de la función de onda molecular), por cálculos de Química Cuántica.

REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE UNA MOLÉCULA

1. Modelos CPK (Corey, Pauling y Koltum): Atomos representados mediante esferas, con un radio  proporcional al de van der Waals, secantes entre ellas  para que las distancias entre ellas sean proporcionales a  las distancias de enlace.

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2. Modelos Dreiding: Segmentos que representan los distintos enlaces de la  molécula. Varillas que se unen con unas piezas que, por  su forma, proporcionan los ángulos adecuados entre los  distintos enlaces.

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3. Modelos simulados por técnicas informáticas: Software especialmente diseñado para generar modelos  3D de moléculas

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OBTENCIÓN DE LA ESTRUCTURA 3D DE UN COMPUESTO

1. Por espectroscopía de difracción de rayos X: Los espectros de difracción de rayos X constituyen el método más habitual para determinar experimentalmente la estructura tridimensional de las moléculas. Dichos espectros se realizan mediante cristales de la molécula, adecuadamente formados, que representan una  de las posibles disposiciones de los átomos en el estado  sólido, una de las posibles conformaciones de menor  energía de la molécula.

2. Por espectroscopía de resonancia magnética nuclear: Son técnicas que permiten saber la disposición “relativa” de  cada pareja de átomos.

3. Por una construcción del modelo por técnicas informáticas: Son módulos de programas que permiten construir las  estructuras de las moléculas, átomo a átomo o bien  empleando librerías de fragmentos.

COORDENADAS MOLECULARES

Las moléculas y los sistemas moleculares quedan  unívocamente definidos por:

• Naturaleza de los átomos que los componen.
• Posición relativa de los núcleos de dichos átomos.
• Carga neta (diferencia entre el número de protones  y de electrones del sistema).

• Coordenadas cartesianas (proyecciones sobre  tres ejes arbitrarios, perpendiculares entre si, X, Y, Z).
• Coordenadas internas (definición de la posición de  cada núcleo en relación con los otros)

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Construcción de modelos moleculares tridimensionales

Empleando datos geométricos estándar tabulados en los  módulos de construcción (gráficos interactivos)

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Optimización geométrica

A partir del modelo obtenido empleando datos geométricos. Con una geometría molecular inicial, buscar aquella que reduce al mínimo la energía de la molécula (más estable).

• La energía de un sistema molecular es una función de su geometría
• La optimización geométrica implica buscar el mínimo absoluto de dicha  función

ANÁLISIS CONFORMACIONAL

Confórmero: Cada una de las estructuras de un mismo  compuesto que se obtienen al girar, alrededor de enlaces  simples, la parte de la molécula situada a un lado del  enlace con respecto a la localizada al otro lado del mismo.

Análisis conformacional: Es la exploración de todos los  confórmeros que se pueden obtener de una molécula dada  al realizar torsiones alrededor de enlaces sencillos (grados  de libertad conformacionales), observando los cambios en  la energía molecular asociados a esas torsiones.

Trayectoria: Conjunto de posibles conformaciones  de una molécula.

Conformación bioactiva: Aquella geometría  (confórmero) más adecuada para mejor interacción  con el receptor. Normalmente aparece entre el  conjunto de conformaciones de más baja energía

MÉTODOS DE MECÁNICA MOLECULAR  PARA HALLAR LA ENERGÍA MOLECULAR

• Aplicación de las leyes de la mecánica clásica o Newtoniana.
• Tratan las moléculas como conjuntos de esferas (átomos), con masa m, radio r, volúmen V, unidos por muelles (enlaces) con constante K (asimilable a fuerza de enlace).
• No tratan explícitamente los electrones.
• Basan los estados energéticos en interacciones entre núcleos.

• Describen preferentemente los enlaces que se forman y  no los que se rompen.
• Consideran un conjunto de aspectos que influyen en la  energía molecular en función de su geometría.
• Consideran que los núcleos están sometidos a un  campo de fuerzas (force field) que se compone de la  suma de una serie de términos que modelizan las tensiones  de los enlaces, de sus ángulos, sus torsiones, las  interacciones de V. der. W., las electrostáticas y las de los  puentes de hidrógeno.

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MÉTODOS DE MECÁNICA CUÁNTICA PARA HALLAR LA ENERGÍA MOLECULAR

• Permiten obtener no solo la energía del  sistema,  sino  también una descripción de su estructura electrónica.
• Tratan las moléculas como conjuntos de átomos, con su dotación electrónica concreta, hibridación, orbitales....
• Tratan explícitamente los electrones.
• Basan los estados energéticos en interacciones entre orbitales.
• Describen tanto los enlaces que se forman como los que se rompen.
• Cálculo de la energía asociada a una determinada geometría de la molécula a partir de la resolución de la ecuación de Schrödinger (Postulados de la Química Cuántica)

FUNCIÓN DE ONDA EN MECÁNICA CUÁNTICA

• Los electrones tienen comportamiento ondulatorio
• El comportamiento de un electrón solo puede ser  descrito por medio de una distribución estadística
• A la probabilidad de encontrar  ese electrón se le llama Función de onda Ψ

Schrödinger (1926): Ecuación descriptora de comportamiento y energía de las partículas subatómicas.

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