Mucinas

Las mucinas

Las mucinas son una familia de alto peso molecular, proteínas fuertemente glicosiladas producidas por los tejidos epiteliales en la mayoría de los metazoos. Las mucinas característica clave 'es su capacidad para formar geles, por lo que son un componente clave en la mayoría de las secreciones de tipo gel, que sirve funciones de lubricación para la señalización celular a la formación de barreras químicas. A menudo toman un papel inhibitorio. Algunos mucinas están asociados con el control de la mineralización, incluyendo la formación de nácar en moluscos, equinodermos y calcificación en la formación de hueso en los vertebrados. Se unen a los patógenos como parte del sistema inmune. La sobreexpresión de las proteínas de mucina, especialmente MUC1, se asocia con muchos tipos de cáncer.[pic 1]

Aunque algunas mucinas son unida a la membrana debido a la presencia de un dominio que abarca la membrana hidrófobo que favorece la retención en la membrana plasmática, la mayoría de las mucinas se secretan sobre las superficies mucosas o secretadas para convertirse en un componente de la saliva.[pic 2]

Genes

Al menos 19 genes de mucinas humanas se han distinguido por la clonación de cDNA - MUC1, MUC2, MUC3A, MUC3B, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC6, MUC7, MUC8, MUC12, MUC13, MUC15, MUC16, MUC17, MUC19 y MUC20.

Los principales mucinas secretadas las vías respiratorias son MUC5AC y MUC5B, mientras MUC2 es secretada principalmente en el intestino, sino también en la vía aérea.

Estructura de las proteínas

Mucinas maduras se componen de dos regiones distintas:

• Los amino-y carboxi-terminal de las regiones son muy ligeramente glucosiladas, pero rica en cisteínas. Los residuos de cisteína que participen en el establecimiento de enlaces disulfuro dentro y entre los monómeros de mucina.

• Una región central grande formada de múltiples repeticiones en tándem de 10 a 80 secuencias de residuos en la que hasta la mitad de los aminoácidos son serina o treonina. Esta zona se satura con cientos de oligosacáridos O-ligados. Oligosacáridos unidos a N también se encuentran en las mucinas, pero en menor abundancia que los azúcares unidos a O.

La glicosilación y la agregación

Los genes de mucina codifican monómeros de mucina que se sintetizan como forma de varilla núcleos apomucina que se modifican después de la traducción por excepcionalmente abundante glicosilación.

El "recubrimiento de azúcar" densa de mucinas les da la capacidad de retención de agua considerable y también los hace resistentes a la proteólisis, que puede ser importante en el mantenimiento de las barreras mucosas.

Las mucinas son secretadas en forma de agregados masivos de proteínas con masas moleculares de más o menos 1 a 10.000.000 Da. Dentro de estos agregados, los monómeros están unidos el uno al otro en su mayoría por interacciones no covalentes, aunque los enlaces disulfuro intermoleculares también pueden jugar un papel en este proceso.

Relación con Enfermedades

El aumento de la producción de mucina se produce en muchos adenocarcinomas, incluyendo los cánceres de páncreas, de pulmón, de mama, de ovario, de colon y otros tejidos. Las mucinas también se sobreexpresa en las enfermedades pulmonares como el asma, la bronquitis, fibrosis quística o EPOC. Dos mucinas de membrana, MUC1 y MUC4 se han estudiado ampliamente en relación con su implicación patológica en el proceso de la enfermedad. Las mucinas están bajo investigación como posibles marcadores diagnósticos de tumores malignos y otros procesos patológicos en los que son más comúnmente exceso o mal expresado.[pic 3]

Gen de la mucina.

La mucina 1, superficie de la célula asociada o mucina epitelial polimórfica es una mucina codificada por el gen MUC1 en los seres humanos. MUC1 es una glicoproteína con una amplia glicosilación ligada a O de su dominio extracelular. Las mucinas recubren la superficie apical de las células epiteliales de los pulmones, el estómago, los intestinos, los ojos y otros órganos. Las mucinas proteger el cuerpo contra la infección por el patógeno de unión a oligosacáridos en el dominio extracelular, evitando que el agente patógeno de llegar a la superficie de la célula. La sobreexpresión de MUC1 se asocia a menudo con cánceres de colon, de mama, de ovario, de pulmón y de páncreas.

Estructura

MUC1 es un miembro de la familia de mucina y codifica una membrana unida, fosfoproteína glicosilada. MUC1 tiene una masa del núcleo de proteína de 120-225 kDa que aumenta de 250 a 500 kDa con glicosilación. Se extiende más allá de 200-500 nm de la superficie de la célula.

La proteína está anclado a la superficie apical de muchos epitelios por un dominio transmembrana. Más allá del dominio transmembrana es un dominio de mar que contiene un sitio de escisión para la liberación del dominio extracelular grande. La liberación de las mucinas se realiza sheddases. El dominio extracelular incluye un número variable de aminoácidos de dominio de repetición en tándem 20, con el número de repeticiones que varían de 20 a 120 en diferentes individuos. Estas repeticiones son ricas en serina, treonina y prolina que permite pesada o-glicosilación.

Varias variantes de la transcripción empalmados alternativamente que codifican diferentes isoformas de este gen se ha informado, pero la naturaleza de longitud completa de sólo algunos ha sido determinada.

MUC1 se escinde en el retículo endoplásmico en dos piezas, la cola citoplásmica, incluyendo el dominio transmembrana y el dominio extracelular. Estos dominio firmemente asociar de una manera no covalente. Esta estrecha asociación, no covalente no se rompe por el tratamiento con urea, pH bajo, alto contenido de sal o de ebullición. El tratamiento con dodecil sulfato de sodio desencadena la disociación de las subunidades. La cola citoplásmica de MUC1 es de 72 aminoácidos de longitud y contiene varios sitios de fosforilación.

Función

La proteína tiene una función protectora mediante la unión a los agentes patógenos y también funciones en una capacidad de la señalización celular.

La sobre-expresión, localización intracelular aberrante, y los cambios en la glicosilación de esta proteína se han asociado con carcinomas. por ejemplo El antígeno tumoral CanAg es una novela glicoforma de MUC1.

Interacciones

MUC1 se ha demostrado que interactuar con HER2/neu, Plakoglobin, CTNND1, SOS1 y Grb2.

Papel en el cáncer

La capacidad de los fármacos quimioterapéuticos para acceder a las células de cáncer es inhibida por la pesada glicosilación en el dominio extracelular de MUC1 - La glicosilación crea una región altamente hidrófila que evita que los fármacos quimioterapéuticos hidrofóbicos pase a través. Esto evita que las drogas lleguen a sus objetivos que normalmente residen dentro de la célula. Del mismo modo, la glicosilación se ha demostrado que se unen a factores de crecimiento. Esto permite que las células de cáncer que producen una gran cantidad de MUC1 para concentrar factores de crecimiento cerca de sus receptores, el aumento de la actividad del receptor y el crecimiento de las células cancerosas. MUC1 también evita la interacción de las células inmunes con receptores en la superficie celular de cáncer a través de impedimento estérico. Esto inhibe una respuesta inmune anti-tumoral.

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