Notas sobre antivirales

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y ALIMENTARIAS

Curso de Farmacología 4012220

Notas sobre antivirales

Preparado por Omar de J. Correa Cano, con fines docentes

Los virus se pueden catalogar como parásitos intracelulares obligados que requieren de la maquinaria celular, como las enzimas, para poder asegurar su replicación. Las infecciones virales pueden afectar cualquier estructura del organismo, siendo en su mayoría asintomáticos.

Los virus pueden provocar desde infecciones leves como el resfriado común, hasta enfermedades tan graves como el SIDA.

El diseño moderno de nuevos fármacos antivirales, se ha orientado básicamente por el conocimiento detallado de la estructura y los mecanismos de replicación virales, obtenidos a través de técnicas de biología celular y molecular y cristalografía de rayos X, entre otras.

Antes de analizar los fármacos con acción antiviral, es bueno tener un esquema general que permita visualizar los sitios de acción de los diferentes grupos de antivirales sobre los mecanismos de replicación de los virus.

[pic 1][pic 2][pic 3]

Fuente: Katzung G. Bertrand. Farmacología Básica y Clínica. Ed McGraw Hill 11ª. Edición en español. México, 2009. pp 847.

Los antivirales se dividen en tres grandes grupos: antiherpético y anticitomegalovirus; antiretrovirales y otros. Nos ocuparemos sólo de los dos primeros grupos, por ser los que más importancia revisten desde el punto de vista clínico y epidemiológico.

1. ANTIHERPÉTICOS Y ANTICITOMEGALOVIRUS

a. Ganciclovir, valaciclovir y aciclovir.

Espectro: activos contra herpes simples tipos 1 (HSV-1) y 2 (HSV-2) y el virus de la varicela zoster (VZV). También presenta actividad contra el Epstein Barr (VEB), herpes humano tipo 6 (HHV-6) y citomegalovirus, CMV (causan retinopatía que puede conducir a la ceguera).

Mecanismo: Primero se fosforilan al compuesto monofosfato, por la timidina cinasa viral y posteriormente sufren otras dos fosforilaciones, que se llevan a cabo en la célula del hospedero, siendo el trifosfato su forma activa. Una vez activos: a) inhiben selectivamente la DNA polimerasa vírica, b) compiten con la guanosíntrifosfato para incorporarse al DNA viral y c) al incorporarse a la cadena de DNA son terminadores de cadena.

Cinética:         A: es baja (f=0.15-0.20)

D: Por todos los tejidos y líquidos corporales y pasa a LCR en un 50%. Se concentra en la leche.

M: Muy poco a nivel hepático.

E: Renal. Ajuste de dosis en insuficiencia renal. Se elimina fácilmente por hemodiálisis.

Usos:                 * Tratamiento de herpes genital primario o recurrente.

* Herpes labial.

*  Encefalitis por herpes simples y neonatal (vía I.V.)

* Varicela.

* En infecciones por citomegalovirus se utiliza GANCICLOVIR por ser más eficaz que el aciclovir.

RAM:         Con el uso oral neurotoxicidad (temblor, mioclonía,  confusión, agitación, letargo, alucinaciones, convulsiones). Con el uso I.V. se puede presentar insuficiencia renal o toxicidad neurológica (debe infundirse lentamente). El ganciclovir produce depleción de la médula ósea como efecto adverso más relevante.

El valaciclovir es el éster L-valil del aciclovir, siendo el mecanismo, la cinética y la resistencia iguales a éste.

b. Penciclovir y famciclovir:

El famciclovir es un profármaco que se convierte en penciclovir por metabolismo de primer paso.

Espectro: Herpes simples tipos 1(HSV-1) y 2 (HSV-2), herpes zoster (VZV), Esptein Barr (VEB) y contra hepatitis B (HBV). Hay resistencia cruzada entre famciclovir y aciclovir.

Mecanismo: La fosforilación para activarlos se da como con el aciclovir y una vez activas bloquean la síntesis de DNA viral, pero no producen terminación de la cadena (el trifosfato de penciclovir, tiene menos afinidad por la DNA polimerasa viral que el trifosfato de aciclovir).

Cinética:         A: Buena vía oral (f=0.7).

                D: Unión a proteínas en un 20%.

                M: El famciclovir se desacetila y se oxida y se convierte en Penciclovir en hígado e intestino.

                E: Renal. Ajustar dosis en daño renal.

Usos:                 *  Herpes zoster no complicado.

* Herpes genital recurrente en inmunosuprimidos.

* Infecciones orolabiales por herpes simples.

RAM:         Bien tolerados. Náuseas, vómito, diarrea y cefalea. En animales con dosis repetidas se ha presentado toxicidad testicular (no se ha probado en humanos); adenocarcinoma mamario en ratas.

c. Cidofovir: Tras su incorporación a la célula anfitrión, el cidofovir (CDV) experimenta 2 fosforilaciones, vía monofosfato quinasa y piruvato quinasa, respectivamente, formándose un metabolito activo, difosfato de cidofovir (CDVpp). El CDVpp presenta similitud estructural con los nucleótidos y es un substrato alternativo para la ADN polimerasa del CMV, actuando como un inhibidor competitivo.

Espectro: Citomegalovirus (CMV), herpes simples tipos 1(HSV-1) y 2 (HSV-2), herpes zoster (VZV), Espstein Barr (VEB), herpes humano tipos 6 (HHV-6) y 8 (HHV-8), adenovirus (faringitis, conjuntivitis), poxvirus (viruela), polioma y virus del papiloma humano (verrugas).

Cinética:         A: Se usa vía I.V.

                D: Alto volumen de distribución y se acumula en corteza renal.

                M: No se metaboliza

E: Renal por filtración y secreción. Compite con probenecid a nivel del túbulo renal  y se debe hacer ajuste de dosis en daño renal.

Usos:                 * Retinitis por citomegalovirus.

* Síndrome de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con SIDA.

* Herpes genital, herpes simple y verrugas genitales (se usa vía tópica).

RAM: Nefrotoxicidad dosis dependiente, uveítis, hipotonía ocular.

...