Polimorfismo

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Polimorfismo farmacéutico

Repercusiones industriales y farmacocinéticas

Á M B I T O F A R M A C É U T I C O

F a r m a c o c i n é t i c a

El polimorfismo farmacéutico es la capacidad de los principios activos para adoptar

diferentes configuraciones espaciales. Estas variaciones en las formas del

empaquetamiento molecular tienen su origen en las condiciones fisicoquímicas

específicas en las que se realiza la síntesis en el laboratorio. Su importancia trasciende

el tema de las aplicaciones terapéuticas por sus repercusiones farmacocinéticas y

afecta al mundo de la industria, donde genera un número importante de patentes

y conflictos derivados de ellas.

ÁFRICA MARTÍN ISLÁNA y ESTHER MOLINA MONTESB

aLICENCIADA EN FARMACIA. BECARIA PREDOCTORAL DEL CSIC Y EXPERTA EN POLIMORFISMO DE FÁRMACOS.

bLICENCIADA EN FARMACIA Y EN TECNOLOGÍA DE LOS ALIMENTOS.

El término multidisciplinar «polimorfismo»,

del griego poli (varios) y morfos (formas), indica

la diversidad de un fenómeno, hecho u

objeto. En el mundo de la química aparece

por primera vez cuando Mitscherling (1882), durante

el estudio de arseniatos y fosfatos, observó que composiciones

idénticas cristalizaban con diferentes formas.

Ello llevó a sospechar en principio y a demostrar

más tarde que algunas especies químicas son capaces

de agruparse en el espacio de forma variada, con lo

que originan fases cristalinas con propiedades diversas

en cada caso. Actualmente, el polimorfismo cristalino

es la capacidad que tiene un compuesto para formar

estructuras diferentes y se denomina polimorfo a cada

forma en que un compuesto es capaz de cristalizar.

En general, cada polimorfo presenta una simetría característica

(grupo espacial), pero esto no es una condición

necesaria.

El concepto de polimorfismo se ilustra en forma

clásica con el bien conocido caso del carbono, que

presenta 4 polimorfos sólidos con propiedades muy

diferentes entre sí (diamante, nanotubos, grafito y fullerenos).

En el diamante, cada átomo de carbono se

une a otros 4 y forman una red tridimensional muy

compacta, de ahí su extrema dureza y su carácter aislante.

En el grafito, los átomos de carbono están distribuidos

en capas paralelas unidas débilmente entre

sí. Los deslizamientos entre las capas ocurren sin gran

esfuerzo, y de ahí su capacidad lubricante, su uso en

lapiceros y su utilidad como conductor. Por otra parte,

la gran dureza en las direcciones paralelas permite

que el grafito se use para fabricar compuestos muy rígidos

y de gran dureza (fibra de carbono). Ambos polimorfos

son muy diferentes en su origen y en sus

aplicaciones. El diamante se forma a muy altas presiones

y temperaturas. El grafito puede cristalizar en las

condiciones atmosféricas. Uno es aislante eléctrico, el

otro no. Uno es buen conductor térmico, el otro no.

El diamante es transparente, presenta alto índice de

refracción y fuerte dispersión. El grafito es negro y

opaco. Y, a modo de ejemplo en cuanto a aplicaciones

terapéuticas: uno es poco adsorbente y el otro

muy adsorbente. Los otros polimorfos del carbono

(nanotubos y furellenos) pueden considerarse estados

intermedios entre grafito y diamante. Estos compuestos

se estudian actualmente para aplicaciones microelectrónicas

(nanotecnología y nuevos materiales) y

como encapsuladores de fármacos de liberación prolongada.

Se entiende bien que si un compuesto formado a

partir de un sólo elemento (el carbono) da lugar a las

posibilidades esbozadas anteriormente, los fármacos,

cuya composición química y estructural es mucho

mas compleja —algunos fármacos pueden tener pesos

moleculares de miles de daltons— y los excipientes

pueden dar lugar a una casuística mucho más amplia.

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Borka and Haleblian1 (1990) publicaron un lista de

compuestos farmacéuticos que incluía a 614 principios

activos y 23 excipientes con capacidad polimórfica

(tabla 1). Algunas de esos fármacos, como el paracetamol,

son líderes en el mercado (fig. 1), y algunos

grupos químicos presentan una alta tendencia a formar

polimorfos, como es el caso de los esteroides

(67%), sulfamidas (40%) y barbitúricos (63%).

Consecuencias farmacológicas

e industriales

Ha quedado claro que si un fármaco presenta dos o

más polimorfos, se debe a que a pesar de que son

entidades químicamente idénticas pueden dar compuestos

físicamente diferentes y consecuentemente

las características que derivan de su estructura en

estado sólido también difieren. Tales propiedades

son de tipo físico (dureza, densidad, conductividad

eléctrica o térmica), fisicoquímico (adsorción, estabilidad,

punto de fusión), químico (reactividad, estabilidad,

solubilidad, superficie específica), tecnológico

(piezoelectricidad, magnetismo, refracción,

reflexión y absorción de la luz), farmacológico

(biodisponibilidad, inefectividad, toxicidad, contraindicaciones,

efectos secundarios), etc. Algunas

de estas propiedades son decisivas a la hora de seleccionar

el compuesto para aplicaciones farmacológicas

específicas. Tan sólo de forma ocasional, diferentes

polimorfos de un fármaco presentarán idénticos

comportamientos cuando pasan a solución.

También se da la posibilidad de que varios polimorfos

coexistan como resultado del mismo proceso industrial.

El número de polimorfos en el que un compuesto

es capaz de cristalizar es variable. Así, a mayor flexibilidad

molecular, mayor número de posibilidades

de configuración. La flexibilidad molecular se refiere

a la capacidad molecular para adoptar distintas

formas en sucesivos instantes (p. ej., isómeros).

No hay una norma internacional para la nomenclatura

de polimorfos de una especie química y los

criterios utilizados son muy variados. Los compuestos

orgánicos, incluidos por la mayoría de fármacos,

se nombran mediante números arábigos (1, 2, 3...),

romanos (I, II, III, IV...), letras latinas

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