Predisposición genética para el cáncer de mama: genes BRCA1 y BRCA2

Predisposición genética para el cáncer de mama: genes BRCA1 y BRCA2

RESUMEN

La etiología del cáncer de mama es desconocida, pero se han implicado factores de riesgos hormonales, reproductivos y hereditarios.1,2 Aunque la mayoría de los cánceres de mama son esporádicos, los avances de la genética han demostrado la base hereditaria para un subgrupo de formas de cáncer.2,3 Actualmente, el cáncer de mama hereditario representa aproximadamente entre 5 y 10% de todos los casos de cáncer de mama.4-6

Se han descrito síndromes de cáncer hereditario donde existen mutaciones en la línea germinal, entre las que se encuentran mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 en el cáncer hereditario de mama-ovario.2-7

Con el advenimiento de las pruebas genéticas en la práctica oncológica, se logró detectar la susceptibilidad de familias de alto riesgo.5,6,8,9 En la práctica clínica dia-ria, sólo los genes BRCA1 y BRCA2 son indicación para solicitar una prueba genética. Se han encontrado otros genes a los que se les ha adjudicado la particularidad de ser predisponentes para el cáncer de mama, pero no son una premisa para realizar una prueba genética.

Aunque el despistaje genético para el BRCA1 y el BRCA2 no se realiza con frecuencia en la mayoría de los países latinoamericanos, en otros países como Estados Unidos, Canadá, Polonia, Israel y en muchos otros países de Europa Occidental, forma parte de la batería de estudio para evaluar pacientes que potencialmente puedan tener cáncer de mama de origen hereditario.10 Debido a la alta sobrevida del cáncer de mama cuando es tratado en estadios tempranos,8,11 poder identificar a aquellas mujeres que posean un alto riesgo a través de los exámenes genéticos tiene una implicación muy importante en cuanto a salud pública se refiere. Es por esto que el propósito de este artículo es profundizar en el estudio del cáncer de mama hereditario, saber cuándo y a quién se le debe indicar una prueba genética y describir sus características particulares, medidas preventivas, seguimiento, vigilancia y tratamiento.

BRCA1 y BRCA2

El descubrimiento del gen BRCA1 abrió paso a un mejor entendimiento tanto del cáncer de mama hereditario como del cáncer de mama esporádico y llevó a nuevas opciones terapéuticas y preventivas. El gen BRCA1 fue nombrado por primera vez en 1991 por Mary-Claire King. Su grupo lo asignó al cromosoma 17 después de analizar la relación de un gran grupo de familias con casos de cáncer de mama detectado a edades tempranas; pero el paso definitivo fue la identificación de las mutaciones truncadas en el código de secuencia del BRCA1 en familias con múltiples casos de cáncer de mama.1 Algunas familias con alta incidencia de cáncer de mama en hombres resultaron ser no portadoras del BRCA1, lo que llevó a los investigadores a buscar otros genes. Fue entonces en 1994 cuando se relacionó el cromosoma 13 con el gen BRCA2, y un año después fue clonado por el mismo grupo.12 El cáncer de mama en hombres es una alteración rara que representa menos de 1% de todos los cánceres y causa 0.1% de las muertes por cáncer entre los hombres.4,2,12

BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores que codifican las proteínas que funcionan en el proceso de reparación del ADN. Por lo tanto, una mutación o una deleción de un gen supresor tumoral provocarían una pérdida de su función y como consecuencia aumentaría la probabilidad de que se desarrolle un tumor. Aunque individuos con el síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario heredan un solo alelo defectuoso en BRCA1 o en BRCA2 de su madre o de su padre, tienen un segundo alelo que es funcional. Ahora bien, si este segundo alelo es afectado, se puede desarrollar una célula cancerígena a través de la acumulación de mutaciones adicionales del ADN de la célula.1

Las mutaciones que se reportaron primero en el BRCA1 fueron inserción, deleción intrónica o mutaciones de tipo terminal (mutación "nonsense"). Estas mutaciones usualmente generan una proteína BRCA1 acortada y no funcional.1,2

Las técnicas más comúnmente utilizadas para detección de mutaciones son la de análisis de proteínas truncadas (PTT), la desnaturalización de cromatografía líquida de alto

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