Previo 5 benzimidazol

Objetivos:

 Obtener un anillo de 5 miembros con dos átomos de nitrógeno y en posición 1,3 fusionado a un anillo de benceno, llamado benzimidazol (C7H5N2).

 Preparar benzimidazol a partir de o-ortofenilendiamina y ácido fórmico en reflujo para su condensación.

Reacción:

Mecanismo:

Introducción.

Los benzimidazoles pueden prepararse usual y eficientemente a partir de 1,2 diaminobencenos con reacción entre ácidos carboxílicos o sus derivados, tales como nitrilos o imidoeteres, bajo condiciones acidas el sistema del benzimidazol es altamente aromática, difícil de oxidar y estable a las reacciones ácidas y básicas, al igual que el imidazol, forma sales y derivados metálicos con gran facilidad.

El estudio del antecesor de los derivados azólicos con capacidad antimicrobiana tuvo lugar en los años 1940, con las investigaciones sobre benzimidazoles. A partir de este momento, y de forma simultánea, dos casas farmacéuticas: Bayer AG y Janssen Pharmaceutica, investigaron diferentes clases de azoles con aplicación clínica durante los años 1950 y 1960, hasta el auténtico inicio de la era de los imidazoles que se puede considerar 1969, cuando estas dos casas publicaron su experiencia respectiva con clotrimazol y miconazol.

El imidazol es muy importante en los seres vivos, ya que se encuentra formando parte del aminoácido histidina y de la vitamina B12, donde se encuentra como: Ester Fosfórico de un 5-ribofuranosil-6−dimetilbencimidazol.

El imidazol es un intermediario de la biosíntesis de la histidina que se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua. De estructura cristalina, su fórmula molecular es C3H4N2 y su masa molecular es 68.077 g/mol. Pertenece a una familia de compuestos químicos aromáticos, caracterizada por disponer de un anillo pentagonal nitrogenado. Tiene propiedades anfotéricas, cualidad que mantendrán algunos de sus derivados. Su molécula ha servido de base para el desarrollo de numerosos fármacos:

• Antihipertensores.2

• Antihistamínicos H2.

• Inmuno-moduladores: Levamizol.

• Antibacterianos y antiprotozoarios: Metronidazol.

• Antihelmínticos: Tiabendazol, Mebendazol.

• Antifúngicos: clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, bifonazol, tioconazol, fluconazol e itraconazol como más importantes.

• Antitiroideos: Carbimazol y Metimazol.

Presencia en la naturaleza

El imidazol se encuentra libre en las semillas de Lens culinaris (lenteja). También se encuentra libre en las semillas de otras leguminosas Adenanthera pavonina, Amphimas pterocarpoides, Cathormion altissimum, Erythrophleum sp., Lathyrus rotundifolius, Lathyrus sylvestris, Macrotyloma uniflorum, Parkia bicolor, Psophocarpus tetragonolobus, Tephrosia platycarpa y Vigna radiata6

La histidina es un aminoácido proteínico que posee un anillo de imidazol, que prácticamente es precursor de diversos productos naturales, tales como la histamina, la hercinina, el ácido urocánico, la pilocarpina, la dolicotelina, la murexina y la diftamina. Otro compuesto que presenta un anillo saturado de imidazol, pero que no proviene biosintéticamente de la histidina, es la creatinina.

1. El imidazol es un heterociclo de cinco miembros, aunque tiene seis electrones π y es aromático, ambos nitrógenos tienen hibridación sp2 pero uno está en un doble enlace y solo contribuye con un electrón al sistema aromático π, mientras que el otro no está en un doble enlace y contribuye dos de su par no enlazado.

El imidazol es una base débil con un pK de 7. El lugar de protonación del imidazol no es el N-1, puesto que éste cede su par de electrones al sexteto aromático, sino el N-3, que es capaz de aceptar un protón por ser su par de electrones perpendicular al sistema π.

El par de electrones que debe protonarse se halla en un orbital sp2 en vez de en un orbital sp3. Un par de electrones en un orbital sp2 se encuentra más cerca del núcleo del átomo de nitrógeno y, por lo tanto, más fuertemente unido a él de lo que estaría en un orbital sp3, de aquí que este menos dispuesto a enlazarse a un protón.

2. Una base que hizo interesarse en el anillo benzimidazólico como núcleo a partir del cual desarrollar agentes quimioterápicos con una posible actividad antihelmíntica, fue en 1950 cuando se encontró que 5,6-dimetil-l-(alfa-D-ribofuraflosil) benzimi- dazo] formaba parte integral de la vitamina B12. Meticulosos y numerosos estudios demostraron su efecto beneficioso en

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