Quimica Clinica

as primeras CMHs que se producen durante el desarrollo son derivadas del mesodermo, por lo tanto, sería de esperarse que genes que son importantes en el diseño y formación del mesodermo como los componentes de las vías de señalización Hedgehog, Notch y Wnt, también sean esenciales en el compromiso, diferenciación y auto-renovación de las CMHs. A pesar de saber qué señales influyen en los procesos relacionados con la auto-renovación, proliferación o inhibición de la diferenciación, aún no es completamente claro de qué manera se integran unas con otras.

Wnt y Shh comparten el tener como señales o ligandos moléculas modificadas por lípidos, ambas tienen palmitatos unidos covalentemente y son secretadas, por lo tanto, pueden actuar sobre células lejanas; también tienen en común la participación de los receptores de superficie Frizzled y Smoothened en la transmisión del mensaje.

Los receptores Frizzled para Wnt están relacionados a la proteína Smoothened, ambos receptores tienen siete dominios transmembranales y un dominio rico en cisteína en el extremo N terminal. Estas moléculas están más cercanamente relacionadas entre sí que otras familias de receptores serpenteantes. Sin embargo, aunque los receptores están relacionados, los mecanismos de activación de Fz y Smo son fundamentalmente diferentes (61).

Adicionalmente, tanto las señales Wnt como las señales Hh usan las proteínas quinasas GSK3 y Ck1á para facilitar la proteólisis de los efectores transcripcionales: β-catenina para Wnt y Cubitus interruptus para Shh (80).

Wnt y Notch también se relacionan, porque en CMHs a las cuales se les transfiere el gen que codifica para β-catenina expresan de tres a cuatro veces más niveles de HOXB4 y Notch1, genes reguladores de la auto-renovación de CMHs indicando su posible relación (69). En otro estudio, se detectaron señales Wnt y Notch activas en la mayoría de células del nicho de CMHs y una gran fracción de estas células usaban ambas vías simultáneamente. En el mismo estudio, se determinó que la estimulación con proteínas Wnt aumenta la expresión de genes blanco de la vía Notch en CMHs, lo cual demuestra que Wnt contribuye a la expresión diferencial de genes blanco de la vía Notch. Al inhibir la señal de Notch, en presencia de Wnt3a y SLF (Steel factor), la capacidad de las CMHs de mantener un estado indiferenciado disminuye pero la proliferación y supervivencia son normales, es decir, que la señalización de Notch es dominante con respecto a las proteínas Wnt y SLF (81).

También se ha visto relación entre Shh y BMP, en donde Shh regula la proliferación de células sanguíneas primitivas a través de mecanismos que dependen de señales BMP (48).

Entender cómo se relacionan funcionalmente estas vías de señalización con el fin de controlar la regulación de las células madre y explorar

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