Receptores Guanilato ciclasa

• Óxido nítrico: gas lábil producido en las células por la óxido nítrico sintasa (NOS).
• El NO estimula la forma soluble de la guanilato ciclasa para producir GMP cíclico.
• Hay tres formas de NOS: Nos neuronal (nNOS), NOS endotelial (eNOS) y NOS inducible (iNOS). Las tres enzimas se expresan de forma amplia pero más en el sistema cardiovascular (miocitos), células de músculo liso vascular, células endoteliales, hematopoyéticas y plaquetas.  
• Síntesis: NOS produce NO por catálisis de la oxidación del N guanido de L-arginina, dando lugar origen a L-citrulina y NO.

Cofactores (para el funcionamiento de las enzimas): tetrahidrobiopterno y calmodulina.

eNOS y nNOS estimuladas por Calcio-calmodulina. La capacidad del Ca para activarlas es importante en células en las cuales los NT abren anales de Ca o activan PLC, que relaja el m liso.  (Eje: ACh de SNPS para relajar esfínteres)

Forma menos sensible a Ca es iNOS, pero son muy sensibles a estímulos inflamatorios (endotoxinas TNF-α, IL-1β e INF-γ).  

• La guanilato ciclasa soluble es un heterodímero que tiene dos subunidades: α y β, con un extremo aminoterminal con un dominio hem de protoporfirina IX, donde se une el NO en bajas concentraciones nanomolares y produce un incremento de 200-400 veces en la velocidad máxima de la guanilato ciclasa, por lo que hay un incremento notable del GMPc en las células.
• Efectos del GMPc en el sistema vascular están mediados por varios mecanismos, en especial por PKG. Produce dilatación por:

Inhibición de la liberación de Ca de las reservas intracelulares mediada por IP3 (también de las reservas intracelulares).

Fosforilación de canales de Ca voltajedependientes inhiben la entrada de Ca.

Fosforilación de fosfolambano, modulador de la bomba sarcoplásmica de Ca, que produce recaptación más rápida de Ca en las reservas intracelulares.

Fosforilación y apertura de canales de K activados por Ca. Produce hiperpolarización de la MC, que cierra canales de Ca tipo L y reduce el flujo de Ca hacia la célula.

  [pic 1]

• El GMPc es un segundo mensajero abundante en numerosas células de organismos inferiores y superiores, incluso los mamíferos: células endoteliales (vasos, bronquios y pared intestinal), conos, bastones y células cerebelosas, y en todas las células que fijan el péptido natriurético. Formado por la guanilato ciclasa y es metabolizado por fosfodiesterasas.
• GMPc actúa como señal intracelular, puede actuar sobre proteicinasas, PDE de nucleótidos cíclicos, canales iónicos y otras proteínas.
• Hay dos tipos: uno situado en la membrana plasmática y otro en la fracción citosólica de las células.
• En la fracción soluble, adopta una conformación dimérica con dos subunidades: α y β (82 y 70 kD), de las que hay varias isoformas.
• Cada subunidad tiene un dominio en situación C-terminal con actividad guanilil ciclasa, es homólogo al dominio catalítico del R, necesitan acción conjunta para expresar plenamente su actividad enzimática.
• Puede ser estimulada por NO y otros nitratos.
•  NO activa guanilato ciclasa soluble mediante la fijación previa a un grupo hemo de la enzima.
• Por lo general, las células que producen NO (es decir, que tienen Óxido Nítrico Sintasa) no son las mismas que producen GMPc.
• El NO tiene gran capacidad de difusión, sale de células productora a célula efectora.
• Ligandos endógenos promueven síntesis de NO y su consecuente unión a la guaniliato ciclasa (como el glutamato, la acetilcolina, sustancia P, histamina y bradicinina). También ligando exógenos y nitratos (nitroglicerina, nitroprusiato) promueven la activación de la guanilil ciclasa.
• Funciones del GMPc:

Activa proteincinasas específicas dependientes de GMPc (PKG), derivando en la fosforilación de proteínas.

...